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STTT | 清華大學羅永章/付彥發(fā)現(xiàn)非酒精性脂肪性肝病的潛在治療新靶點

時間:2023-06-20 來源: 瀏覽:

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肝線粒體功能障礙有助于非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的進展。然而,維持線粒體穩(wěn)態(tài)的因素,特別是在肝細胞中,在很大程度上是未知的。

2023年6月16日,清華大學羅永章及付彥共同通訊在 Signal Transduction and Targeted Therapy (IF=38)在線發(fā)表題為“ Albumosomes formed by cytoplasmic pre-folding albumin maintain mitochondrial homeostasis and inhibit nonalcoholic fatty liver disease ”的研究論文, 該研究表明由細胞質(zhì)折疊前白蛋白形成的白蛋白體維持線粒體穩(wěn)態(tài)并抑制非酒精性脂肪性肝病。

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)最近已成為世界上許多地區(qū)最常見的慢性肝病和增長最快的肝細胞癌病因。 病理上,由于高脂肪飲食(HFD)攝入過多的脂肪酸導致肝細胞中脂質(zhì)儲存,刺激脂肪酸氧化、三羧酸(TCA)循環(huán)和線粒體氧化磷酸化。這些過程產(chǎn)生的煙酰胺腺嘌呤二核苷酸氫(NADH)和黃素腺嘌呤二核苷酸氫(FADH2)向電子傳遞鏈(ETC)提供電子,用于三磷酸腺苷(ATP)的合成。 然而,一小部分高能電子從ETC中泄漏出來,直接與氧反應產(chǎn)生超氧自由基,這是線粒體內(nèi)活性氧(ROS)的主要來源。
在代謝應激條件下,線粒體內(nèi)ROS的產(chǎn)生增加,導致ROS水平超過抗氧化系統(tǒng)的中和能力。 ROS破壞線粒體膜和線粒體DNA,并通過核因子κB (NF-κB)和核苷酸結(jié)合NLRP途徑誘導肝臟炎癥。因此,盡管線粒體在正常情況下可以維持ROS生成和抗氧化之間的平衡,但過度的代謝壓力會損害線粒體。 在營養(yǎng)脅迫條件下維持肝臟線粒體穩(wěn)態(tài)對于維持代謝平衡和治療NAFLD至關重要。 然而,在NAFLD期間維持線粒體穩(wěn)態(tài)的因素,特別是肝細胞,在很大程度上是未知的。
肝細胞具有蛋白質(zhì)分泌工廠的功能,其獨特的特征之一是它們能合成高水平的各種基礎血液蛋白,如白蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白和脂蛋白。 因此,由于其活躍的合成代謝狀態(tài),肝細胞具有20 ~ 30 μm的大尺寸,并且富含不同的細胞器。據(jù)報道,線粒體與其他細胞器如內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(ER)和脂滴(LDs)之間的接觸直接有助于細胞脂質(zhì)代謝和能量穩(wěn)態(tài)。 然而,并不是所有參與線粒體穩(wěn)態(tài)的亞細胞結(jié)構(gòu)都被清楚地識別出來,特別是肝細胞特異性細胞器。
機理模式圖(圖源自 Signal Transduction and Targeted Therapy 
該研究發(fā)現(xiàn)細胞質(zhì)中的折疊前白蛋白與血清中的折疊白蛋白完全不同。 內(nèi)源性折疊前白蛋白在細胞質(zhì)中發(fā)生相變,形成殼狀球形結(jié)構(gòu),稱之為“白蛋白體”。 蛋白體與折疊前肉堿棕櫚酰基轉(zhuǎn)移酶2 (CPT2)相互作用并在細胞質(zhì)中捕獲。在高脂飲食誘導的應激條件下,白蛋白體控制CPT2向線粒體的過度分選;通過這種方式,白蛋白體維持線粒體的內(nèi)穩(wěn)態(tài)。 生理上,在小鼠衰老過程中,白蛋白體在肝細胞中積累,保護老年小鼠的肝臟免受線粒體損傷和脂肪沉積。形態(tài)學上,成熟的白蛋白體平均直徑為4μm,被熱休克蛋白Hsp90和Hsp70家族蛋白包裹,形成較大的外殼。Hsp90抑制劑17-AAG在體外和體內(nèi)促進肝白蛋白體積累,從而抑制小鼠NAFLD的進展。 這些發(fā)現(xiàn)揭示了肝細胞中白蛋白體具有線粒體保護功能。
該研究揭示了白蛋白體結(jié)合并捕獲細胞質(zhì)中的CPT2、ACSL1和FH,并通過它們在肝臟代謝系統(tǒng)中發(fā)揮作用。除了這三種蛋白質(zhì)之外,作者認為蛋白小體可以作為一個平臺,通過該平臺,許多其他新合成的預折疊蛋白被保留在細胞質(zhì)中,在此過程中可能會發(fā)生一些生物物理和生化反應。 作為肝細胞中一種新型的無膜結(jié)構(gòu),白蛋白體在未來的研究中有待深入,并有可能成為治療許多代謝和衰老相關疾病的新靶點。
原文鏈接:
https://www.nature.com/articles/s41392-023-01437-0

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