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Nature子刊（IF=70）| 哈佛醫(yī)學(xué)院陶偉/孔娜發(fā)表基于mRNA的癌癥療法的綜述

時(shí)間：2023-06-20 來(lái)源： 瀏覽：

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與傳統(tǒng)方法相比，mRNA技術(shù)允許在更短的時(shí)間內(nèi)以更低的費(fèi)用生產(chǎn)各種疫苗和治療方法，因此近年來(lái)，基于mRNA的治療方法的使用激增。

2023年6月13日， 哈佛醫(yī)學(xué)院 陶偉及 孔娜共同通訊在 Nature Reviews Cancer （IF=70）在線(xiàn)發(fā)表題為“ mRNA-based cancer therapeutics ”的綜述論文， 該文介紹了基于體外轉(zhuǎn)錄mRNA的癌癥治療方法，包括各種合成mRNA的特點(diǎn)、有效遞送mRNA的包裝系統(tǒng)、臨床前和臨床研究，以及該領(lǐng)域的當(dāng)前挑戰(zhàn)和未來(lái)前景。

早在1976年，就有研究表明，從小鼠細(xì)胞中分離的DNA可以被非炎癥性聚合物包裹并遞送。 盡管mRNA最初并不打算用于治療目的，但這些早期研究和隨后的研究為mRNA作為一類(lèi)新型治療藥物奠定了基礎(chǔ)。 然而，mRNA固有的不穩(wěn)定性和免疫原性以及mRNA遞送所帶來(lái)的困難，是mRNA治療長(zhǎng)期以來(lái)難以取得重大進(jìn)展的一些原因。 科學(xué)家們?cè)诮鉀Q這些問(wèn)題上的堅(jiān)持為開(kāi)發(fā)有效的基于mRNA的治療方法鋪平了道路。在SARS大流行之前，開(kāi)展了針對(duì)HIV-1 (NCT02413645)、流感(NCT03076385)、寨卡病毒(NCT03014089)等傳染病的mRNA疫苗的I期和II期試驗(yàn)。 SARS-CoV-2 mRNA疫苗的廣泛成功為mRNA技術(shù)提供了期待已久的推動(dòng)力，并引發(fā)了人們對(duì)基于mRNA的治療方法潛力的興趣。
作為遺傳信息的瞬時(shí)載體，體外轉(zhuǎn)錄的mRNA，包括常規(guī)mRNA、自擴(kuò)增mRNA (saRNA)、反式擴(kuò)增mRNA (taRNA)和環(huán)狀mRNA (circRNA)，作為一種癌癥治療藥物，通過(guò)使編碼蛋白的產(chǎn)生不需要基因組整合，提供了極大的靈活性。 近幾十年來(lái)，人們?cè)隗w外和體內(nèi)對(duì)提高mRNA穩(wěn)定性和降低免疫原性進(jìn)行了大量的研究。這已經(jīng)通過(guò)化學(xué)修飾、產(chǎn)品純化和序列優(yōu)化進(jìn)行了嘗試。 此外，許多穩(wěn)定有效的mRNA包裝納米技術(shù)已經(jīng)被開(kāi)發(fā)出來(lái)，以保護(hù)mRNA免受RNA酶的降解，并有效地將mRNA傳遞到細(xì)胞和器官中。
體外轉(zhuǎn)錄mRNA用于癌癥治療（圖源自 Nature Reviews Cancer  ）
該綜述指出了基于mRNA的癌癥療法的未來(lái)發(fā)展方向：首先，選擇合適和有效的腫瘤抗原是設(shè)計(jì)和開(kāi)發(fā)mRNA腫瘤疫苗的關(guān)鍵步驟，因此需要更多的努力來(lái)識(shí)別新的腫瘤抗原。 優(yōu)化腫瘤抗原，特別是新抗原的篩選和鑒定步驟，有助于開(kāi)發(fā)系統(tǒng)的方法，以廉價(jià)和快速制備新的腫瘤抗原疫苗，這將是重要的。 其次，靶向遞送納米平臺(tái)可以大大擴(kuò)展，以提高mRNA向所需器官和組織(例如，脾臟，腦，肺，淋巴結(jié)，腎臟)的遞送效率，而不是顆粒通常被捕獲的部位(例如，肝臟和其他器官)。并且應(yīng)該進(jìn)一步探索功能載體的大規(guī)模產(chǎn)生，以改善mRNA的治療遞送。再次，mRNA的給藥途徑應(yīng)擴(kuò)大到包括口服給藥、用于疫苗接種的可溶解微針貼片和無(wú)創(chuàng)氣溶膠吸入的可能性。 另外，mRNA設(shè)計(jì)中的其他候選藥物應(yīng)該繼續(xù)研究，例如saRNA、taRNA和circRNA，它們即使在最小劑量下也可以增加表達(dá)時(shí)間和效果，以避免mRNA納米顆粒的重復(fù)施用。
最后，盡管基于 cas9 mRNA納米顆粒的基因組編輯策略在臨床前腫瘤模型中被證明是有效的，但 cas9 mRNA的4521個(gè)核苷酸長(zhǎng)度分別是用于證明抗原性( OVA mRNA)和測(cè)量熒光素酶蛋白表達(dá)(熒光素酶mRNA)的mRNA的3.1倍和2.3倍。 因此，設(shè)計(jì)和應(yīng)用編碼較小基因編輯蛋白(例如，IscB, IsrB, TnpB)的mRNA可能會(huì)越來(lái)越受歡迎。
原文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41568-023-00586-2

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