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Nature | 諾獎得主新作！揭秘CRISPR系統(tǒng)進(jìn)行基因組擴(kuò)增的全新機(jī)制

時(shí)間：2023-06-20 來源： 瀏覽：

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CRISPR-Cas適應(yīng)性免疫系統(tǒng)從入侵的可移動遺傳元件中捕獲DNA片段，并將其整合到宿主基因組中，為RNA引導(dǎo)免疫提供模板。 CRISPR系統(tǒng)通過區(qū)分自身和非自身來維持基因組完整性并避免自身免疫，這一過程中CRISPR/ Cas1-Cas2整合酶是必要的，但不是充分的 。

2023年6月14日，加州大學(xué)伯克利分校Jennifer A. Doudna團(tuán)隊(duì)在 Nature   在線發(fā)表題為“ Genome expansion by a CRISPR trimmer-integrase ”的研究論文， 該研究展示了I-E型系統(tǒng)中的一種優(yōu)雅的替代途徑，它使用內(nèi)部的DnaQ樣外切酶(DEDDh)來選擇和加工DNA，并使用原間隔相鄰近基序(PAM)進(jìn)行整合。

原核生物使用CRISPR-Cas適應(yīng)性免疫系統(tǒng)來創(chuàng)建感染的序列遺傳記錄。 CRISPR序列陣列由短重復(fù)序列和大約30 bp的外源DNA衍生間隔序列組成，轉(zhuǎn)錄和加工產(chǎn)生成熟的CRISPR RNAs (crRNAs)，引導(dǎo)匹配遺傳物質(zhì)的干擾，保護(hù)宿主免受記錄序列的傷害。Cas1-Cas2整合酶通過選擇和插入新的間隔片段來驅(qū)動CRISPR陣列的進(jìn)化。Cas1 4 -Cas2 2 是一種異六聚體復(fù)合物，可特異性識別含有約30 bp短單鏈3 ’懸空片段的DNA片段(原間隔物)。 PAM在DNA捕獲期間被選中，但在宿主基因組整合之前被移除。 協(xié)同選擇和去除PAM確保Cas干擾模塊針對真正的侵入元件，而不是宿主CRISPR陣列。
PAM選擇和去除的多種機(jī)制強(qiáng)調(diào)了在CRISPR序列獲取過程中，PAM在維持適應(yīng)性免疫和基因組完整性方面的重要性。 在包括II-B型、部分V型和I-A、I-B、I-C、I-D和I-G型在內(nèi)的CRISPR系統(tǒng)中，Cas4內(nèi)切酶執(zhí)行PAM選擇和加工。然而，大約40%的CRISPR亞型缺乏Cas4。在缺乏Cas4的系統(tǒng)中，如常見實(shí)驗(yàn)室大腸桿菌K12菌株的I-E型系統(tǒng)，Cas1含有PAM結(jié)合口袋，據(jù)信參與原間隔序列前體(prespacer)選擇。 然而，Cas1是否以與Cas4相似的方式切割PAM，還是依賴宿主核酸酶來完成這一功能尚不清楚。
最近的體外研究發(fā)現(xiàn)宿主外切酶在原間隔序列前體底物修飾中有能力幫助Cas1-Cas2修飾。 獨(dú)立的外切酶，如類似DNA的外切酶類DEDDh，是廣泛存在于每種CRISPR-Cas類型中的輔助成分。還有I-E型系統(tǒng)含有天然的Cas2/DEDDh外切酶融合，進(jìn)一步表明外切酶與CRISPR整合酶之間存在功能聯(lián)系。 這些系統(tǒng)為研究宿主外切酶和CRISPR整合酶之間的協(xié)調(diào)提供了一個模型。
Cas1-Cas2 /DEDDh將原間隔序列前體加工成正確的尺寸以進(jìn)行整合并保護(hù)TT PAM （圖源自 Nature  ）
該研究通過天然存在的 Megasphaera NM10相關(guān)的Cas2和DEDDh融合蛋白(Cas2/DEDDh)與Cas1復(fù)合物(Cas1 - Cas2/DEDDh)重建CRISPR序列捕獲、加工和整合。 作者發(fā)現(xiàn)Cas1-Cas2 /DEDDh在原間隔序列前體處理和整合的第一步中保留了PAM。在完成完全集成之前，將刪除PAM。DEDDh活性位點(diǎn)，而不是Cas123，負(fù)責(zé)最初的3 ’懸垂修剪和PAM去除。 這一機(jī)制與Cas4不同，Cas4以核內(nèi)裂解方式切割PAM，表明宿主外切酶在PAM加工中的作用不同。
天然的Cas1-Cas2 /外切酶融合(修飾整合酶)催化協(xié)調(diào)的DNA捕獲、修剪和整合。 在DNA整合之前和過程中，CRISPR修飾整合酶的五種電鏡結(jié)構(gòu)顯示了不對稱處理如何產(chǎn)生大小定義的含PAM的底物。在基因組整合之前，PAM序列由Cas1釋放并被外切酶切割，將插入的DNA標(biāo)記為自我，防止CRISPR異常靶向宿主。 總之，這些數(shù)據(jù)支持一個模型，即缺乏Cas4的CRISPR系統(tǒng)使用融合或募集的外切酶來獲得新的CRISPR免疫序列。
原文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41586-023-06178-2

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