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欲長(zhǎng)壽，先自宮？最新研究再證實(shí)，雄性激素是長(zhǎng)壽的阻礙，閹割可延長(zhǎng)壽命

時(shí)間：2023-06-20 來源：瀏覽：

欲長(zhǎng)壽，先自宮？最新研究再證實(shí)，雄性激素是長(zhǎng)壽的阻礙，閹割可延長(zhǎng)壽命

周 iNature

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在哺乳動(dòng)物中，雌性通常比雄性活得長(zhǎng)。然而，性別依賴長(zhǎng)壽的機(jī)制目前尚不清楚。

2021年7月6日，新西蘭奧塔哥大學(xué)Timothy A Hore及美國(guó)加州大學(xué) Steve Horvath共同通訊在 eLife 在線發(fā)表題為“ Castration delays epigenetic aging and feminizes DNA methylation at androgenregulated loci ”的研究論文，該研究開發(fā)了第一個(gè)用于家養(yǎng)綿羊( Ovis aries )的表觀遺傳時(shí)鐘，該時(shí)鐘可以預(yù)測(cè)實(shí)足年齡，平均絕對(duì)誤差為5.1個(gè)月。研究發(fā)現(xiàn)，閹割的公羊與未閹割的公羊相比，衰老速度減慢，至少部分原因是雄激素的去除。

該研究還發(fā)現(xiàn)了幾種對(duì)雄激素敏感的CpG二核苷酸，它們?cè)谕暾坌灾须S著年齡的增長(zhǎng)而逐漸低甲基化，但在閹割雄性和雌性中保持穩(wěn)定。在蝙蝠皮膚和一系列雄激素受體高表達(dá)的小鼠組織中， MKLN1 也存在類似的性別特異性甲基化差異，這表明它可能在不同的哺乳動(dòng)物物種中驅(qū)動(dòng)雄激素依賴性低甲基化。

另外，得克薩斯大學(xué) James Nelson 團(tuán)隊(duì)在 Aging Cell 在線發(fā)表題為“ Prepubertal castration eliminates sex differences in lifespan and growth trajectories in genetically heterogeneous mice ” 的研究論文，該研究通過青春期前閹割遺傳異質(zhì)(UM-HET3)小鼠(一種模擬人類年齡相關(guān)死亡率性別差異的獨(dú)特小鼠模型)探索了青春期后睪丸效應(yīng)對(duì)衰老性別差異的影響。 青春期前閹割消除了兩性之間的壽命差異，降低了雄性在早期到中年期間的死亡率，延長(zhǎng)了雄性的平均壽命，使其與雌性相當(dāng)。 此外，閹割延長(zhǎng)了體重增長(zhǎng)的持續(xù)時(shí)間，減弱了雄性早期體重與壽命之間的負(fù)相關(guān)關(guān)系，使它們的生長(zhǎng)軌跡與雌性一致?？傊撗芯拷Y(jié)果表明，在基因不同的小鼠中，青春期后睪丸的活動(dòng)是長(zhǎng)壽和生長(zhǎng)軌跡的性別差異的主要原因。 這些發(fā)現(xiàn)為進(jìn)一步研究驅(qū)動(dòng)性別特異性衰老模式的基本機(jī)制和開發(fā)潛在的長(zhǎng)壽干預(yù)措施提供了基礎(chǔ)。

年齡對(duì)許多組織和細(xì)胞類型的DNA甲基化有深遠(yuǎn)的影響。當(dāng)通過使用稱為表觀遺傳時(shí)鐘的工具對(duì)高度相關(guān)的年齡依賴性位點(diǎn)進(jìn)行建模時(shí)，僅使用純化的DNA作為輸入即可實(shí)現(xiàn)對(duì)實(shí)際年齡（稱為“DNAm年齡”或“表觀遺傳年齡”）的異常精確的估計(jì)。例如，盡管Horvath的353 CpG位點(diǎn)時(shí)鐘是最早構(gòu)建的表觀遺傳時(shí)鐘之一，但無論組織或細(xì)胞類型如何，它都能夠以3.6歲的中位數(shù)絕對(duì)誤差(MAE)和0.96的年齡相關(guān)性來估計(jì)實(shí)際年齡。由這種和相關(guān)的表觀遺傳時(shí)鐘產(chǎn)生的估計(jì)值不僅可以預(yù)測(cè)實(shí)足年齡，還可以預(yù)測(cè)生物年齡，從而可以識(shí)別加速或減緩生物衰老的病理以及新的遺傳和環(huán)境因素。例如，無論種族背景如何，研究發(fā)現(xiàn)， 與男性和其他對(duì)照組相比，女性和特別長(zhǎng)壽的個(gè)體的表觀遺傳衰老程度有所降低。

哺乳動(dòng)物(包括人類)的壽命高度依賴于個(gè)體的性別，因此雌性通常比雄性具有壽命優(yōu)勢(shì)。 盡管是影響年齡相關(guān)病理的基本風(fēng)險(xiǎn)因素，但性別如何影響衰老的機(jī)制基礎(chǔ)卻相對(duì)未被探索。 性激素被預(yù)測(cè)在衰老過程中扮演著核心角色，雄激素和雌激素都被認(rèn)為會(huì)影響衰老過程的各個(gè)方面，這也許并不奇怪。閹割已被證明可以延長(zhǎng)實(shí)驗(yàn)室嚙齒動(dòng)物的壽命。在關(guān)于14-20世紀(jì)朝鮮太監(jiān)和20世紀(jì)美國(guó)精神病院的男性的歷史生存報(bào)告中，閹割也與更長(zhǎng)的壽命有關(guān)。相反，雌激素的產(chǎn)生似乎對(duì)雌性衰老有一定的保護(hù)作用，切除卵巢的小鼠壽命縮短，將年輕動(dòng)物的卵巢替換為老年雌性小鼠延長(zhǎng)壽命。

事實(shí)上，卵巢切除術(shù)已被證明可以加速表觀遺傳時(shí)鐘，這支持了雌激素的產(chǎn)生相對(duì)于男性減緩內(nèi)在衰老速度的預(yù)測(cè)。在人類中，自然和手術(shù)誘導(dǎo)的更年期也會(huì)加快表觀遺傳時(shí)鐘的速度，而在口腔細(xì)胞樣本中觀察到，更年期激素治療會(huì)減緩表觀遺傳衰老。與其他組織相比，女性乳房組織的表觀遺傳年齡明顯提前，進(jìn)一步暗示性激素。 然而，在人類或動(dòng)物模型中，閹割和/或睪丸激素產(chǎn)生對(duì)男性衰老的表觀遺傳預(yù)測(cè)因子的影響仍然未知。

綿羊年齡與DNA甲基化之間的關(guān)系（圖源自 eLife ）

綿羊是一種有價(jià)值的、但未得到充分重視的人類疾病大型動(dòng)物模型，與通常研究的嚙齒動(dòng)物相比，它們與人類有著更相似的解剖、生理、體型、遺傳學(xué)和生殖生活方式。在衰老方面，綿羊表現(xiàn)出顯著的雌性特定壽命優(yōu)勢(shì)。此外，在許多國(guó)家，綿羊被廣泛飼養(yǎng)(雄性被閹割)，允許在不增加實(shí)驗(yàn)動(dòng)物使用的情況下進(jìn)行性別和性激素對(duì)衰老的影響的偶然研究。 然而，對(duì)綿羊分子衰老過程的探索相對(duì)不發(fā)達(dá)，特別是從表觀遺傳學(xué)和性別的角度。

該研究描述了一個(gè)強(qiáng)大的綿羊表觀遺傳時(shí)鐘，能夠估計(jì)實(shí)足年齡，檢測(cè)加速衰老的速度，并有助于表觀遺傳衰老的工作。除了證明綿羊作為衰老研究的優(yōu)秀模型的效用外，還確定了雄激素依賴的年齡相關(guān)甲基化變化，這些變化會(huì)影響性激素途徑和激素結(jié)合TFs的已知靶標(biāo)。雖然這些變化本身可能不會(huì)促進(jìn)衰老，但鑒定具有年齡依賴性雄激素敏感甲基化模式的位點(diǎn)揭示了可以解釋哺乳動(dòng)物雄性加速衰老的新機(jī)制。綜上所述，這些發(fā)現(xiàn)為性激素水平和性別依賴性衰老之間的機(jī)制聯(lián)系提供了可信的依據(jù)。

原文鏈接：

https://elifesciences.org/articles/64932

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/acel.13891

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