294 .化學(xué)界2007年王漿酸的合成李全，古昆，程曉紅°(教育部自然資源化學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室.云南大學(xué)化學(xué)科學(xué)與工程學(xué)院,云南昆明650091)商要:設(shè)計(jì)并完成了一條從1,6-己二醇出發(fā),經(jīng)單溴代、三氧化鉻吡啶鹽酸鹽(PCC)氧化成醛、保.護(hù)醛基、格氏試劑與環(huán)氧乙烷增加兩碳成醇、去保護(hù)、與丙二酸發(fā)生Kaoevenaglel 反應(yīng)合成王漿酸(反-10-羥基~2-癸烯酸)的新路線。改進(jìn)了PCC氧化醇的操作,優(yōu)化了主要反應(yīng)條件,第一步反應(yīng)已二醇、甲苯和氫渙酸最佳用量比分別為:1 mmol:2.5 mL:1.1 mmol, 第四步反應(yīng)化合物3與環(huán)氧乙烷最佳用量摩爾比為:1:1.1。該路線具有原料易得,各步反應(yīng)條件溫和、分離簡單、產(chǎn)率高的特點(diǎn)。主要中間體及王漿酸結(jié)構(gòu)被IR、MS、' H NMR、"C NMR所確證。關(guān)鍵詞:1,6-已二醇:王漿酸:合成中圖分類號:0 621.3文獻(xiàn)標(biāo)識碼:A文章編號:0367-6358( 2007 )05-294-04Synthesis of Royal Jelly AcidLI Quan，GU Kun，CHENG Xiao-hong(Key Laboratory of Medical Chemistry for Natural Resoure , Ministry of Education,School of Chemical Science and Technology , Yunnan Uniserity, Yunnan Kunmring 650091, China)Abstract: Herein a new approach to synthesize royal jelly acid ( trans-10-hydroxy-2-decenoic acid) was introduced,including mono-bromination of 1 ,6-hexandiol ,oxidiation of the primary alcohol to aldehyde by pyridinium chlorochromate(PCC) and elongation of the alkylchain by the coupling reaction between ethylene oxide and Grignard reagent after thealdehydegroup was protected, and fnally Kaoevenaglel reaction between unprotected aldehyde group and malonic acid toyield the product. The PCC-oxidation of alcohol procedure was improved and the best conditions for the main reactionswere found, namely, in the first step the ratio of 1 ,6-hexandiol, toluene and hydrobromic acid should be 1 mmol:2.5mL:1.1 mmol and in the fourth step the ratio of compound 3 and ethylene oxide should be 1 mol:1.1 mol. All thestarting materials are easily available and the reactions were carried out under mild conditions with easily separated andhigh yield products . The structures of main intermediates and the product were confimed by IR, MS,'H NMR and "CNMR.Key words: 1,6-hexandiol; royal jelly acid; synthesis王漿酸,化學(xué)名反-10-羥基-2-癸烯酸( trans-10-是從蜂王漿中提取,二是化學(xué)合成。由于蜂王漿價(jià)hydroxy-2-decenoic acid) ,是蜂王漿特有的成份，能增值很高,王漿酸含量僅2%左右,所以天然來源的王強(qiáng)機(jī)體免疫功能、抑制癌細(xì)胞、治療急性輻射損傷漿酸十分昂貴。已報(bào)道的化學(xué)合成王漿酸的路線較等",它的眾多療效已被公認(rèn),在食品和醫(yī)藥工業(yè)中.多12.31 ,概況起來主要有:有著廣泛應(yīng)用。王漿酸的獲得主要有兩個(gè)途徑,一中國煤化工解法YHCNMHG收稿日期:00606-29;:修國日期:006.09-07基金項(xiàng)目:云南省自然科學(xué)基金(0008M)作者簡介:李全(1971-),男 ,講師,博士生,主要從事有機(jī)合成研究工作。第5期比學(xué)世界●295+R1 CI,一 →RN^ COOHClR=-0H,鹵素該法缺點(diǎn)在于中間體a~烯不易合成,三氯化物水制備王漿酸,收率高,形成的雙鍵幾乎為全反式。該解條件苛刻,收率較低,形成的雙鍵為順反混合物。法的關(guān)鍵在于中間體8-羥基辛醛的合成,其中已報(bào)(2)羧酸a-脫鹵法'2道的以1,8辛二醇為原料合成法原料難得(2,且價(jià)格昂貴;用6-澳已醇二氫吡喃酯與1,1-二甲氧基-3-HoN COoH- HoN COoH溴丙烷經(jīng)碳鏈偶聯(lián)合成法,步驟繁多,碳鏈偶聯(lián)反應(yīng)成本高;以油酸為原料合成法B總收率低,過程中使該法10-羥基癸酸可從蓖麻油裂解得到,但脫a-用了昂貴試劑,臭氧化不適于大規(guī)模生產(chǎn)。鹵素形成的產(chǎn)物復(fù)雜，難分離,收率較低,形成的雙因此,研究合成王漿酸的新工藝，以降低其合成鍵為順反混合物。成本有重要意義。本文以1,6-己二醇為原料經(jīng)單溴(3)以8-羥基辛醛為中間體法代4、氧化成醛'5]、保護(hù)醛基、格氏試劑與環(huán)氧乙烷HO CHO- + HOV COOH增加兩碳成醇、去保護(hù)、最后與丙二酸發(fā)生Kaoevenaglel反應(yīng)6]合成了王漿酸,合成路線如下:8-羥基辛醛可經(jīng)Kaoevenaglel反應(yīng)或Witig反應(yīng)HO甲菜~BrCH.Ch+BrHO oH,r.a zH 1)Mg. THFH 10% H.POL。H.甲米r 0 02)只3)CH,COOH .H_ CE:(COOH2H0-毗啶，六氫毗呢”HOCOOH :1實(shí)驗(yàn)部份g(0.40 mol)1 ,6-己二醇、52 mL(0.43 mo)48% (質(zhì)量1.1儀器和試劑分?jǐn)?shù))的氫溴酸、1000 mL甲苯，回流4 h后開始分儀器:AVdx500型核磁共振儀(BrukerCo.of水,反應(yīng)瓶中水完全分去后,冷卻,無水碳酸鈉干燥，Swiss); ALPHA CENTN-FT 型紅外光譜儀(日本島蒸去甲苯,減壓蒸餾收集106~ 110C/533 Pa餾份得津): VG-AUTOSPEC-3000 質(zhì)譜儀(V. G. Co. of66.03 g,產(chǎn)率91.2%。GC-MS 表明1峰面積大于England), EI電離: Trace-MS氣質(zhì)聯(lián)用儀( Thermo-95%。IR(液膜), v/cm~': 3326 (0-H)。'H NMRfinigam Co. of England)。(CDCI,),8/x 10~9:1.35~2.01(br,8H,-CH. x4)，試劑:除吸附于硅膠上的PCC自制外,其余均2.29(s,1H, - 0H),3.38(t,2H, Br-CH2- ),3.61(t,為市售工業(yè)級、化學(xué)純或分析純試劑。2H,-0CH-)。MS:180、182(M' )。吸附于硅膠上的PCC的制備:在1000 mL的燒1.36~澳己醛(2)的合 成杯中加入50 g(0. 50 mol)三氧化鉻、50.70 g(0.50在250 mL單口燒瓶中加入18.1 g(0. 10 mol)化mol)濃鹽酸、50 mL水,攪拌溶解后,冷至0C,攪拌合物1、180 mL二氯甲烷、吸附于硅膠上的PCC 56.0下加入39 .50 g(0.50 mo)吡啶,當(dāng)產(chǎn)生大量沉淀后,g(0.11 mol) ,0~ 10C攪拌6h,倒人裝有20 g硅膠的加入100 mL水,攪拌溶解沉淀,加入150g 100 ~ 200層析中國煤化工脫至TCL顯示無目硅膠,玻棒拌勻,置于瓷盤中紅外燈烘干,密封保產(chǎn)物CNMHGg粗產(chǎn)物，產(chǎn)率存待用。91.23%。1.26-溴己醇(1)的合成1.4 1,1-亞乙二氧基6~溴己烷(3)的合成在裝有回流冷凝管的2000 mL燒瓶中加人47.2100mL的燒瓶中加人將上述制備的2的粗產(chǎn)296●化學(xué)世界2007年.物16.42 g(0.091 mol)、乙二醇10 g(0.16 mol)、甲苯在150 mL單口燒瓶中加人11.89g化合物4.9060 mL、對甲苯磺酸0.5 g,回流分水,當(dāng)無水分出后,mL 10%(質(zhì)量分?jǐn)?shù))磷酸水溶液,攪拌下加熱至沸冷卻,飽和食鹽水(50 mLx2)洗至中性,干燥,蒸去騰,迅速冷卻，100 mLx3乙酸乙酯萃取,無水硫酸甲苯得20.34 g,產(chǎn)率100%。'H NMR(CDCl,), 81x鈉干燥,蒸去溶劑得9.11 g,產(chǎn)率100%。10*:1.30~ 1.74(br, 6H,-CH2- x3),1. 87(q, 2H, .1.7 王漿酸(6)的合成-CH2- ),3.40(t,2H, Br-CH2- ),3.84 .3.95(1x 2,2Hx在100mL單口燒瓶中加入9.11 g(0.063 mol)2, -0CH2CH20-), 4.84 (t, 1H,-0CH0-)。" C NMR5.7.0 g(o.067 mol)丙二酸、37 mL吡啶.0.5 mL六氫(CDCl,),8/x 10-°:23. 56, 28. 45, 33.08, 34. 04,吡啶,攪拌回流6 h,蒸去吡啶,1:1鹽酸酸化至pH<3,30 mLx3乙醚萃取,合并萃取液, 60 mL 5% (質(zhì)量34. 14,65.25, 104.78。MS:222 、224(M'),73。分?jǐn)?shù))氫氧化鈉反萃,水層減壓抽去殘留乙醚,1:11.5 8,8-亞乙二氧基辛醇(4)的合成在裝有回流冷凝管、恒壓漏斗、溫度計(jì)磁力加.鹽酸酸化至pH=3~4,置于0心環(huán)境中放置3 d,過熱攪拌器的250 mL三口燒瓶中加入2.4 g(0.010濾,真空干燥得8.13 g白色固體產(chǎn)物,濾液30 mLxmol)新刨鎂屑、一粒碘.,攪拌下滴人18.8 g(0.0843乙醚萃取,蒸去乙醚,2.5 mL石油醚與2.5 mL乙mol)化合物3與60 mL無水四氫呋喃混合液(先滴醚混合液溶解,于冰箱中結(jié)晶得0.69 g白色固體，人少量引發(fā)反應(yīng)后再慢慢滴人),0.5 h滴完,回流2兩次合并共得8.82 g王漿酸,產(chǎn)率75.3%。熔點(diǎn):h,冷卻至- 20C,同時(shí)冷凝管中通人0心冷凝水,攪53~ 55C。IR(液膜), v/cm-': 2450 ~ 3600 (-0H,拌下從冷凝管上端通人4.0 g(0.091 mol)環(huán)氧乙烷-C00H), 1702(C = 0), 1655(CH = CH)。' H NMR(通氣管出氣端距反應(yīng)液面約2 mm),然后保持(CDCIl),81x 10~*:1.20~ 1.75(br, 10H,-CH2- x5)，- 20C攪拌0.5 h,升至室溫?cái)嚢? h,加熱回流0.52.21(q, 2H,-CH2- ),3. 62(1,2H,0-CH2- ),5.79(d,h,冰水冷卻下滴人20 mL水與20 mL冰乙酸混合1H,= CH-),6.30~ 6. 95(s,寬峰,2H,-COOH.-OH)，液,攪拌至反應(yīng)瓶中絮狀物完全溶解,緩慢加人固體7.04(dt, 1H,-CH= )?！鉉 NMR(CDC]),8/x 10~°:碳酸鈉中和至無氣泡產(chǎn)生,100 mLx3乙酸乙酯萃25.69,27. 90, 29. 17, 29.22,32.61,62. 96, 120. 90, .取,無水硫酸鈉干燥，蒸去溶劑,柱層析,得11.89 g,152.11,171 .54。MS:186(M')。熔點(diǎn)和波譜數(shù)據(jù)均產(chǎn)率75 .0%。' H NMR(CDCl]),8/x 10-6:1.21~1.67符合文獻(xiàn)報(bào)道值'”。(br, 14H,-CH2-x7),2.25 ~ 2.45(s,寬峰,1H,0H)，2結(jié)果與討論3.56(t, 2H, 0-CH- ),3. 91、3.80(t x 2,2H x 2,2.1反應(yīng)條件探討(1) 合成化合物1的反應(yīng)中,氫溴酸用量和甲-0CH2CH20-), 4. 79 (t, 1H,-0CH0-)。" C NMR(CDC]),8/x 10~°: 24. 46, 29. 85, 29. 89, 34.29,苯用量對化合物1的收率和選擇性影響較大。己二醇、甲苯和氫溴酸最佳用量比分別為:1 mmol :65.19, 105 .08。MS:170(M*- 18),73。2.5 mL:1.1 mmol時(shí)反應(yīng)情況較好。1.6 8~羥基辛醛(5)的合成表1己二醇、甲苯和氫溴酸用f對合成1反應(yīng)收率和選擇性影響已二醇/mmol甲苯/mL.氫溴酸/mmol比率收率/%選擇性(C-MS峰面積比例)4001001 mmol:2.5 mL:1 mmol88.697.91000431 mmol:2.5 mL:1.1 nurnol91.297.36001 mnol:2.5 mL:1.5 mmol83.189.5200250201 mmol:1.3 mL:1 mmol81.889.3221 mmol:2.5 mL:1.1 mumol77.382.61 mmol:1.3 mL:1.5 mmol72.075.8(2)PCC氧化伯醇成醛如果不刻意控制溫度,(4)化合物4水解制備5時(shí),強(qiáng)酸體系水解時(shí)，反應(yīng)略為放熱會(huì)使反應(yīng)體系溫度升高而產(chǎn)生一副反得到5的量很少(TCL監(jiān)測表明),副反應(yīng)多,而弱酸應(yīng)(TCL顯示),溫度太低時(shí),反應(yīng)物不能完全反應(yīng),0中國煤化工% (質(zhì)量分?jǐn)?shù))的磷~10C下副反應(yīng)不明顯,反應(yīng)物能反應(yīng)較完全。THCNMH G'間加熱使反應(yīng)液沸(3)化合物2和5分子中含有醛基,分子不是.很穩(wěn)定,放置易變化，制備出來后應(yīng)立刻進(jìn)行下面的(5)化合物3的格氏試劑與環(huán)氧乙烷反應(yīng)制備反應(yīng)。4反應(yīng)中,環(huán)氧乙烷過量太多時(shí)，反應(yīng)液生成絮狀物第5期化世界297 .過多,難以用乙酸完全溶解,生成4的量將大幅減用于氧化醇很好地解決了這一問題,收率提高到少,經(jīng)優(yōu)化表明過量約1.1倍時(shí),結(jié)果較理想。90%以上。表2環(huán)氧乙烷用量對化合物4收率影響3結(jié)論3/mol環(huán)氧乙燒/mol3與環(huán)氧乙以3計(jì)4的本文設(shè)計(jì)并完成了一條合成王漿酸的新路線。燒摩爾比收率/%改進(jìn)或優(yōu)化路線中的各步反應(yīng)使得它們分離簡單，0.08410.0841:62.5并且溶劑大多可直接回收使用。各化合物結(jié)構(gòu)確0.0911:1.0875.0證。本路線具有一定的市場競爭潛力。0.0420.0571:1.3651.8TCL檢測表明4太少，0.0211:4.33未分離出純品計(jì)算收率參考文獻(xiàn):1] 汪多仁.王漿酸的開發(fā)與應(yīng)用進(jìn)展[J}.養(yǎng)蜂科技,2004,2.2經(jīng)濟(jì)性討論(4):6-10.王漿酸有較多的合成路線報(bào)道,本路線采用的[2]詹豪強(qiáng). 化學(xué)合成蜂王酸研究進(jìn)展評述[J].廣州化工，原料1,6-己二醇國內(nèi)有大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn),價(jià)格1999 ,27(3);18-22.十分便宜。路線中所用溶劑甲苯、二氯甲烷、石油[3] 劉復(fù)初,李雁武,林 軍,等.- 種合成王漿酸的新方法醚乙酸乙酯、吡啶均直接回收使用,無需作任何處[P].CN:1 280 121A,2001-01-17 .理。路線中未使用不易得的或昂貴的試劑。除制備[4] 滕有為,庭玉華 ,馮留貴,等.簡法合成~澳代醇-1[J].4外,其它各步反應(yīng)的分離均十分簡便。各步反應(yīng)有機(jī)化學(xué), 1988,(8) :275-227.收率均較高。因此本路線相對于其它合成路線有較[5] Corey E J, Wllim Sugs J. Pridinium chorochromate . An強(qiáng)的市場競爭力。eficient reagent for oxidation of primary and secondaryalcohols to carbony! compounds [] ]. Tertahedron Letters,2.3 PCC的改進(jìn)1975 ,31 :2647-2650.PCC氧化醇形成醛或酮因PCC被還原成黑色[6] 朱洪友,林 軍,何紅平,等. 蜂王信息素的改進(jìn)合成粘稠狀物質(zhì)包裹產(chǎn)物而使得該反應(yīng)收率只有60%[].高等學(xué)校化學(xué)學(xué)報(bào)1999,20(3):415-417.~ 70%,而且黑色粘稠的PCC被還原產(chǎn)物難以處[7] 潘偉濤,郭珍奇.王漿酸的新合成法[J].中國醫(yī)藥工業(yè)理,PCC消耗量較大，我們把PCC吸附在硅膠上，再雜志,1989 ,20(11):481-483.(上接第287頁)偏三甲苯含量在0.10以上溶解度超過0.12,萃取相溶劑，與前述的平衡曲線及溶解度數(shù)據(jù)處理的結(jié)果偏三甲苯含量在0.20以下,其選擇性在15以上,適相符。合作為萃取溶劑對偏三甲苯和正辛烷的混合體系進(jìn)行萃取。并對各種溶劑的容量進(jìn)行考察,得出溶劑(1)測定了70C下不同配比的環(huán)丁砜和N_甲的容量隨溶液中N_甲酰嗎啉含量的增加而減小。酰嗎啉溶劑與偏三甲苯-正辛烷混合體系的液液分層曲線數(shù)據(jù)和結(jié)點(diǎn)數(shù)據(jù),所得實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)可靠,可為[ 1] AL-Sahhaf T A, Kapetanovie E. Measurement and predictionC,芳烴的抽提研究以及該體系的液液相平衡提供of phase equilibriua in the extraction of aronatics from基礎(chǔ)數(shù)據(jù)。naphtha reformat by tetraethylene gylcol [J]. Fluid Phase(2)通過對不同質(zhì)量比的環(huán)丁砜和N_甲酰嗎Equilibra, 196,118:271-285.啉溶液體系液-液相平衡數(shù)據(jù)的測定,得出含N_甲[2] 鄭英峨.李繁榮,趙維彭.烷烴~芳烴-N_甲酰嗎啉體系酰嗎啉較多的溶劑溶解能力大,含環(huán)丁砜較多的溶液~液平衡研究[J].石油學(xué)報(bào),2001,17(6) :3438.劑選擇性較好，且溶劑的選擇性系數(shù)隨萃取相中偏[3] 歐陽鋼鋒.黃鐘奇,康北笙.偏三甲苯或均三甲苯+異三甲苯質(zhì)量分?jǐn)?shù)的增加而減小，溶解度s隨萃取相丙醇體系的等壓汽液平衡[J].中山大學(xué)學(xué)報(bào)(自然科學(xué)版) ,2002 ,41(1): 107-109.中偏三甲苯質(zhì)量分?jǐn)?shù)的增加而增加。(3)用液-液分層曲線和體系物性(折光率、相[4] 趙仁殿 金彰禮陶志華,等.芳烴工學(xué)[M].北京:化學(xué)中國煤化工對密度)相結(jié)合分析平衡數(shù)據(jù),由共軛點(diǎn)組成作圖擬[5]C N M H G庚燒:環(huán)丁解、環(huán)丁合法分別可得出不同配比的溶劑與偏三甲苯-正辛.可-止庚燒水三兀體系液液平衡數(shù)據(jù)的測定與熱力學(xué)烷四元體系溶液的褶點(diǎn)組成。關(guān)聯(lián)[J].化工學(xué)報(bào).1985,(4):494-505.(4)結(jié)合溶劑的選擇性系數(shù)和溶解度,得出環(huán)[6] 化學(xué)工程手冊編輯委員會(huì).化學(xué)工程手冊,第十四篇丁砜與N_甲酰嗎啉質(zhì)量比為3:1的溶劑在萃取相(萃取與浸取)[M].北京:化學(xué)I業(yè)出版社, 1985.