中國醫(yī)藥工業(yè)雜志Chinese Jounal of Pharmaceuticals 2005, 36(1)●1●a合成藥物與中間體螺內(nèi)酯的合成王紅霞，葉景泉，姜中興*(武漢大學(xué)化學(xué)與分子科學(xué)學(xué)院，湖北武漢430072)摘要:雄烯二酮和原甲酸三乙酯反應(yīng)后用碘化三甲基锍環(huán)氧化得到17B, 20B-環(huán)氧-3-乙氧基-17a-孕甾-3,5-二烯，然后經(jīng)與丙二酸二甲酯成內(nèi)酯環(huán)、NBS澳化后脫溴化氫，與硫代乙酸加成制得利尿藥螺內(nèi)酯，總收率57%。關(guān)鍵詞:螺內(nèi)酯:利尿藥:合成中圖分類號: R986+.1 文獻(xiàn)標(biāo)識碼: A文章編號: 1001-8255 (2005)01-0001-03螺內(nèi)酯(spironolactone, 1)，化學(xué)名為(7a,接在溴化鋰和DMF中回流即可得到4,收率92% (文17a)-7-(乙?；蚧?-17-羥基-3-氧代孕甾-4-烯-21-獻(xiàn)[4] 23%)，而且可避免最后與硫代乙酸加成后羧酸y內(nèi)酯，是由美國輝瑞公司研發(fā)的鹽皮質(zhì)類固的脫羧反應(yīng)，減少了反應(yīng)步驟。5的制備，本文醇拮抗劑，現(xiàn)已在多國上市，臨床用作利尿藥。用NBS溴化后在DMF中用碳酸鋰脫溴化氫即可得本品的合成可根據(jù)螺環(huán)的生成方法分為兩類:到，收率94%。改進(jìn)后1的總收率可達(dá)57%。(1)甾環(huán)的17-酮基與乙炔加成得到乙炔基醇，然實(shí)驗(yàn)部分后經(jīng)羧化、氫化還原炔鍵,進(jìn)而生成五元螺環(huán)[~3]。如以去氫表雄酮和乙炔鉀反應(yīng)得17-乙炔基去氫表X-4MP型顯微熔點(diǎn)儀，溫度計(jì)未經(jīng)校正: Nicolet-雄醇，經(jīng)格氏反應(yīng)、CO2羧化、還原、內(nèi)酯化等170SX型紅外光譜儀: Varian Mercury300型核磁共振儀，溶反應(yīng)得到五元螺環(huán)后，再經(jīng)氧化、脫氫、加成等劑CDCb; LC-10AD 型高效液相色譜儀(日本Shimadzu公反應(yīng)制得1,收率18.5%1。(2)用Corey環(huán)氧化試司)。劑將甾環(huán)的17-酮基環(huán)氧化，然后與丙二酸酯反應(yīng).3-乙氧基雄甾-3,5-二烯-17-酮(2)形成五元螺環(huán)(4。如用雄烯二酮和原甲酸三乙酯反雄烯二酮(2.9g，10mmol) 的無水四氫呋喃應(yīng)得2，由碘化三甲基锍環(huán)氧化得3后與丙二酸二(40m1)溶液中加入催化量硅膠吸附的對甲苯磺酸。乙酯成內(nèi)酯環(huán)，再經(jīng)脫氫、水解、與硫代乙酸加成后.攪拌下滴加新蒸原甲酸三乙酯(3g，20mmol)。 滴脫羧等反應(yīng)制得14)。畢于室溫繼續(xù)攪拌反應(yīng)2h.過濾，濾液中加入幾本文對后法進(jìn)行了改進(jìn)(圖1)。2的制備，文滴三乙胺后減壓蒸除溶劑，剩余物用甲醇重結(jié)晶，獻(xiàn)[41用氯化氫醇溶液作催化劑，需回流反應(yīng)，本文得白色晶體2(2.9g，92.6%)， mp 148~ 150C(文參考文獻(xiàn)15.1,改用吸附在硅膠上的對甲苯磺酸，獻(xiàn)[7]: 149~151.6C)。常溫制得2，收率92.6%。3的制備，文獻(xiàn)(41用二17β,20β-環(huán)氧-3.乙氧基-17a-孕甾-3,5-二烯(3)甲亞砜作溶劑,氫化鈉作堿,本文改用乙腈和氫氧化碘化三甲基锍(6.1g, 30mmol) 、乙腈(40ml)、鉀，收率接近定量(文獻(xiàn)[4] 89.2%)。 內(nèi)酯環(huán)的形水(0.1ml)和氫氧化鉀(8g, 0.12mol) 于60C攪拌反成，文獻(xiàn)[4)用丙二酸二乙酯經(jīng)開環(huán)、水解、脫羧3應(yīng)5min.滴加2(6.3g, 20mmol) 的乙腈(20m1)溶步得到，本文改用丙二酸二甲酯，得到的中間體直液后同溫繼續(xù)反應(yīng)2h。冷卻，過濾，濾渣用乙腈洗滌中國煤化工劑，剩余物用水稀收稿日期: 2003-10-22作者簡介:王紅霞(1974)， 男，碩士研究生，專業(yè)方向:藥物.釋后MHc N MH G水洗,得類白色固及中間體的合成。姜中興(1963)，男，副教授，從事有機(jī)合成。體3(6.5g, 98.8%)， mp 103~ 106C(文獻(xiàn)[4:收Tel: 027-87219534, 68754827率89.5%，mp 105C) 。E-mail: wjwhu2001 @ sina.com; ioc@ whu.edu.cn●2●中國醫(yī)藥工業(yè)雜志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2005, 36(1)0HC(OE13,MesSIp-TsOHE1OErO'O, COOEt, C0OEt, COOH, C0OH1) OH"四氯苯配CHjCOSH文獻(xiàn)方法CH2(COzE02EtO'2) H°' SCOCH3CHyONa60C-CO2 0.3-1) CH:(CO2Me)2. CH,ONe1)NBSCHzCOSH2) DMF, LiBr2) DMF, LinCO3→EIOo^" SCOCH351圖1 1的合成路線17β-羥基-3-乙氧基-17a-孕甾-3,5-二烯-21-羧螺內(nèi)酯(1)酸丫內(nèi)酯(4)5(28g，82mmol) 的THF (300m1)溶液中加入新新鮮制備的甲醇鈉(26.2g, 0.66mol) 甲醇(500ml)蒸硫代乙酸(18.7g, 0.25mol) 和三氟甲磺酸三甲基硅溶液中0"C滴加新蒸丙二酸二甲酯(76ml, 0.65mol)酯(5.5g，0.25mol)。 室溫?cái)嚢璺磻?yīng)1h,加入乙酸甲醇(70ml)溶液。滴畢加熱回流反應(yīng)30min。反應(yīng)乙酯(50ml)后再緩慢加入飽和碳酸鈉溶液(100ml)。畢冷至室溫，滴加3(39.4g， 0.12mol) 的甲醇(80ml)用乙酸乙酯(50ml X 4)萃取，有機(jī)層合并后用無水硫溶液，同溫?cái)嚢璺磻?yīng)3h后加熱回流反應(yīng)10h。冷至酸鎂干燥，過濾，濾液蒸除溶劑，剩余的亮棕色晶體室溫，加入冰醋酸(37ml)后減壓蒸除甲醇，加入水用甲醇重結(jié)晶，得到白色晶體1(24.5g, 72%), mp(300m)，過濾，濾餅干燥后與DMF(114ml)、H2O199~ 203C(文獻(xiàn)[1: 202~ 209"C)，純度99.5% .(6ml)和溴化鋰(24g, 0.56mol) 混合，回流反應(yīng)3.5h。(HPLC歸一化法)。'HNMR和IR確證結(jié)構(gòu)。加入飽和氯化鈉溶液(200ml)，過濾，濾液用二氯甲烷(200ml X 4)萃取，有機(jī)相經(jīng)無水硫酸鈉千燥、參考文獻(xiàn):過濾，濾液蒸干，得類白色晶體4(41g, 92%), mp[1] Kiprianov GL, Moleva NI, Veitsman AM. Synthesis of aldos-terone antagorist{[]. Khim Farm Zh, 1969, 3(1): 10-13.216~219C。[2] Wuts PGM，Ritter AR. A novel synthesis of spironolactone.17β-羥基-17a-孕甾-4,6- 二烯-3-酮-21-羧酸●An application of the hydroformylation reaction[].J Orgy內(nèi)酯(5)Chem, 1989, 54(21): 5180-5182.4(3.7g，10mmol) 溶于DMF (30m1)和H2O[3] Timko JM. Spironolactone process[P]. US: 4211701, 1980-(0.3ml)，氬氣保護(hù)下冷至0C。分批加入NBS (2g,07-08. (CA 1980, 93: 239779t)11.2mmol)，加畢于0'C繼續(xù)攪拌反應(yīng)1h。加入[4] Warnant J, Jolly J. Spiro[androstadiene (or estradiene)-17,2' -Li2CO3(1.8g, 24mmol) 和LiBr (0.9g，10mmol) 后oxacyclo pentanel] derivatives[P]. DE: 2404946, 1974-08-22. (CA 1974, 81: 152515g)加熱至100"C反應(yīng)2.5h。反應(yīng)畢冷至室溫，加入冰s]中國煤化工sulfonic acid adsorbed on水(100m1)和乙酸(5ml)，用二氯甲烷(50ml X 4)萃取，有機(jī)相經(jīng)無水硫酸鈉干燥、過濾，濾液蒸除溶YHC N M H Gg agent of alcohols[J].Synthesis, 1985, (12): 1159-1161.劑，剩余物用甲醇和水重結(jié)晶，得白色晶體5(3.2g,[6] Chavez E, Suarez s, Migule A. Sulfuric acid adsobed on slia94%)，mp 147~ 150°C (文獻(xiàn)[8]: 149~151°C)。gel. A multipurpose acid catalyst[J]. Synth Commun, 1994,中國醫(yī)藥工業(yè)雜志Chinese Joumal of Pharmaceuticals 2005, 36(1)●3●24(16): 2325-2339.8] Cella JA, Twelt RC. Steroidal aldosterone blockers[J].J[7] Riegel B, Liu YC. The syonthesis of 17a. ethylestosterone-Org Chem, 1959, 24: 1110.120,21-C4*[J].J Org Chem, 1951, 16(2): 1610-1614.Synthesis of SpironolactoneWANG Hong-Xia, YE Jing-Quan, JIANG Zhong-Xing*(College of Chemistry and Molecular Science, Wuhan Universit, Wuhan 430072)ABSTRACT: Spironolactone was synthesized from 4- androstene-3,17-dione by condensation with HC (OEt)3,and subsequent epoxidation by MesSI to give 17β,20B-epoxy-3-ethoxy-170 pregnane -3,5-dien, which subjected tocyclization with dimethyI malonate, bromination, dehydrobromination and then addition with thioacetic acid with anoverall yield of 57%.Key Words: spironolactone; hydragog; synthesis(士)-瑞枯靈的合成張建革，聞韌*(復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院藥物化學(xué)教研室，上海200032)摘要: 4羥基-3-甲氧基苯乙胺和3-羥基4甲氧基苯乙酸經(jīng)縮合、0-芐基保護(hù)得到2- (3-芐氧基4+甲氧基苯基)-N-[2-(4.芐氧基-3-甲氧基苯基)乙基]乙酰胺，在POCb作用下進(jìn)行Bischler Napieralski環(huán)合反應(yīng)后，不經(jīng)分離純化直接與氯甲酸甲酯進(jìn)行N-酰化得到7-芐氧基-1-(3-芐氧基-4甲氧基苯亞甲基)-6-甲氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸甲酯，再經(jīng)Pd-C氫化脫芐基和用四氫鋁鋰還原得到(士) -瑞枯靈，總收率23%。關(guān)鍵詞:瑞枯靈:生物堿:合成中圖分類號: 0629.3文獻(xiàn)標(biāo)識碼: A文章編號: 1001-8255 (2005)01-0003-04(+)-瑞枯靈(reticuline),化學(xué)名為1-(3-羥基-(3-羥基-4-甲氧基苯基) -N-[2- (4-羥基-3-甲氧基苯4-甲氧基芐基) -6-甲氧基-7-羥基-2-甲基-1,2,3,4-四基)乙基]乙酰胺(2)。本文曾參照文獻(xiàn)方法[8],試圖氫異喹啉，是從印防己(Cocculus laurifolius)中分離在三氯氧磷作用下由2直接進(jìn)行Bischler-Napieralski得到的異喹啉類生物堿。研究發(fā)現(xiàn)其具有較強(qiáng)的抗環(huán)合反應(yīng)，但由于環(huán)合產(chǎn)物二氫異喹啉易自動氧化血小板聚集作用，可以抑制子宮平滑肌的收縮，具有成喹啉，且結(jié)構(gòu)中含有兩個(gè)游離酚羥基,后處理時(shí)條中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制等作用(1-3]。為進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造以件難以控制，結(jié)果不甚理想。本文在環(huán)合前先將2的尋求具有一定生物活性的先導(dǎo)化合物，本文對(+)-酚羥基用芐基保護(hù),再在三氯氧磷的作用下閉環(huán)，得瑞枯靈(1)的合成進(jìn)行了研究。先由香草醛和異香到的中間產(chǎn)物4無需分離純化，直接在三乙胺作用草醛分別制得4-羥基-3-甲氧基苯乙胺4和3-羥基-下由氯甲酸甲酯進(jìn)行?；磻?yīng)得到穩(wěn)定的雙鍵移位4-甲氧基苯乙酸[51,兩者直接加熱脫水縮合得到2-中間體5, 5經(jīng)Pd-C催化氫化并脫芐基得7-羥基-1-(3-羥其4.甲匐其芐其) 6.甲氨基-1,2,3,4-四氫異喹作者簡介:張建革(1968).女，博士研究生，專業(yè)方向:藥物的收稿日期: 2004-04-02啉-2中國煤化工鋁鋰還原得到1[8。合成及活性研究。聞韌(1941)，男，教授，從事天然化合物的合成及此法CNMHG,進(jìn)行，雙鍵還原活性研究。和脫芐基也可同時(shí)進(jìn)行，操作簡便，總收率23% (以Tel; 13641863549E-mail: jgzhang @ shmu.cedu.cn; rwen@shmu.edu.cn2計(jì))。