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Nature Chemistry亮點(diǎn)：有機(jī)胺與烯烴的氧化氨基化

時間：2022-09-20 來源：瀏覽：

Nature Chemistry亮點(diǎn)：有機(jī)胺與烯烴的氧化氨基化

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有機(jī)胺是生物活性天然產(chǎn)物 / 藥物活性分子中最常見的功能基團(tuán)，在美國食品和藥物管理局（ FDA, Food and Drug admin126459646istration ）認(rèn)證的 1086 種小分子藥物中，其中 874 種分子含有一個或多個氮原子， 640 種分子含有一個或多個 N 雜環(huán)。由于氮原子結(jié)構(gòu)的重要性，在前期和后期向具有生物活性的分子中安裝氨基都是非常重要的目標(biāo)。氧化氨基化反應(yīng)是將烯烴轉(zhuǎn)化為烯丙基胺的最簡單直接方法，但是人們研究發(fā)現(xiàn)，一級 / 二級有機(jī)胺官能團(tuán)極容易與過渡金屬配位，這種配位作用導(dǎo)致催化劑失活。這種問題能通過向分子中的氮原子上安裝缺電子官能團(tuán)或者在分子中靠近氮原子的位置安裝立體位阻官能團(tuán)的方式解決。但是這種過程通常導(dǎo)致更加復(fù)雜的操作步驟，并且容易導(dǎo)致催化反應(yīng)產(chǎn)率降低、產(chǎn)生更多的廢產(chǎn)物、價格上更貴。

近期，報道 Pd 催化劑對結(jié)構(gòu)非常簡單的烯烴與 Lewis 堿性有機(jī)胺進(jìn)行氧化氨基化。該反應(yīng)中有機(jī)胺通過與 HBF ₄ 結(jié)合的方式生成鹽，因此能夠緩慢的釋放有機(jī)胺分子，有機(jī)胺保持在較低的濃度，因此避免催化劑失活。通過這種方式，有機(jī)胺能夠與端基烯烴進(jìn)行高效率的氧化氨基化反應(yīng)，而且具有比較好的官能團(tuán)容忍性、無需進(jìn)行反應(yīng)物的脫保護(hù)步驟。但是該反應(yīng)需要與 HBF ₄ 制備鹽的步驟，而且這種方法中反應(yīng)物的官能團(tuán)需要能夠容忍 HBF ₄ ·Et ₂ O 、反應(yīng)中需要使用不常見的 (±)-MeO-SOX 配體，該配體的合成需要 6 步。

近日， 華南理工大學(xué)江煥峰等 在 Nature Chemistry 上報道了一種方法，這種方法能夠免于 Lewis 堿性有機(jī)胺官能團(tuán)在進(jìn)行烯烴的氧化氨基化反應(yīng)中發(fā)生催化劑毒化，該方法中使用一種雙功能的雙齒有機(jī)磷配體 DPPP ，這種配體能夠防止 Pd 催化劑中毒、提高活化 C-H 鍵的速度。

由于這項(xiàng)研究工作的重要意義， 威斯康星大學(xué)麥迪遜分校 Jennifer M. Schomaker 等進(jìn)行總結(jié)與評述。

本文要點(diǎn)

要點(diǎn)1. 反應(yīng)情況。反應(yīng)以 Pd(OAc) ₂ /DPPP 構(gòu)建催化劑體系（ DPPP=1,3- 雙苯基磷丙烷），以 2,6-DMBQ （ 2,6- 二甲基 -1,4- 苯醌）作為氧化劑，在 50 ℃ 甲苯進(jìn)行反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)，該反應(yīng)通過活化烯丙基 C-H 鍵，隨后生成的 η ¹ -σ-Pd(ally) 中間體異構(gòu)化生成 η ³ -π-Pd(ally) ，之后有機(jī)胺分子進(jìn)攻該中間體，并通過脫質(zhì)子化生成烯丙基胺。

要點(diǎn)2. 通過實(shí)驗(yàn)和理論計算，驗(yàn)證反應(yīng)機(jī)理，通過動力學(xué)同位素實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)烯丙基 C-H 鍵切斷反應(yīng)是反應(yīng)的決速步驟，反應(yīng)速率與有機(jī)胺的濃度之間為 0 級，說明有機(jī)胺與催化劑之間沒有明顯的配位作用。理論計算研究說明 2,6-DMBQ 起到通過與 DPPP 之間的 π-π 堆疊作用穩(wěn)定 Pd(DPPP)(OAc) ₂ 中間體，而且降低了有機(jī)胺與 Pd 中間體形成復(fù)合物的穩(wěn)定性。乙酸配體起到導(dǎo)向有機(jī)胺分子靠近親電中間體附近的作用。通過這種導(dǎo)向作用、非常獨(dú)特的降低有機(jī)胺 -Pd 復(fù)合物穩(wěn)定性的雙重作用，驗(yàn)證說明了其他 Pd(II) 催化物種不具有催化活性的原因。

要點(diǎn)3. 反應(yīng)底物拓展結(jié)果顯示，該反應(yīng)底物表現(xiàn)非常好的官能團(tuán)容忍性，反應(yīng)能夠?qū)Y(jié)構(gòu)復(fù)雜的藥物活性分子和生物活性分子進(jìn)行后期官能團(tuán)化修飾，而且該反應(yīng)能夠用于克劑量放大合成。除了烷基胺，該反應(yīng)還兼容芳基胺。不過，該反應(yīng)仍具有一定的局限性，因?yàn)? C-H 鍵活化步驟具有立體選擇性的要求，因此必須滿足端烯烴底物的烯烴相鄰位點(diǎn)含有亞甲基。此外，這種方法對于最重要的非環(huán)狀三級有機(jī)胺基團(tuán)的二甲基胺結(jié)構(gòu)無法有效的活化。相比而言，通過形成有機(jī)胺 -HBF ₄ 鹽的方式，反應(yīng)能夠?qū)崿F(xiàn)較低產(chǎn)率。

該反應(yīng)方法學(xué)有操作簡單方便、試劑容易獲得、無需對胺進(jìn)行修飾、具有廣泛官能團(tuán)容忍性等優(yōu)勢，因此該反應(yīng)對于學(xué)術(shù)界和工業(yè)界都有廣泛的吸引力。這種方法學(xué)比較容易應(yīng)用于發(fā)展新型藥物分子和全合成，而且可能應(yīng)用于高通量的發(fā)現(xiàn)新型藥物先導(dǎo)化合物。

Vine, L.E., Schomaker, J.M. Back to basics. Nat. Chem. (2022)

DOI: 10.1038/s41557-022-01029-5

https://www.nature.com/articles/s41557-022-01029-5

Jin, Y., Jing, Y., Li, C. et al. Palladium-catalysed selective oxidative amination of olefins with Lewis basic amines. Nat. Chem. (2022)

DOI: 10.1038/s41557-022-01023-x

https://www.nature.com/articles/s41557-022-01023-x

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