国产aaaa级全身裸体精油片_337p人体粉嫩久久久红粉影视_一区中文字幕在线观看_国产亚洲精品一区二区_欧美裸体男粗大1609_午夜亚洲激情电影av_黄色小说入口_日本精品久久久久中文字幕_少妇思春三a级_亚洲视频自拍偷拍

首頁 > 行業(yè)資訊 > Cell Res | ?上海藥物研究所吳蓓麗/趙強/林淑玲通過代謝型谷氨酸受體異源二聚體結構揭示新型功能調控機制

Cell Res | ?上海藥物研究所吳蓓麗/趙強/林淑玲通過代謝型谷氨酸受體異源二聚體結構揭示新型功能調控機制

時間：2023-06-10 來源： 瀏覽：

Cell Res | ?上海藥物研究所吳蓓麗/趙強/林淑玲通過代謝型谷氨酸受體異源二聚體結構揭示新型功能調控機制

椰子 iNature
iNature

Plant_ihuman

專注前沿科學動態(tài)，傳遞科普信息。

收錄于合集
代謝型谷氨酸受體（Metabotropic glutamate receptor，mGlu）是人體內最重要的神經遞質受體之一，通過與興奮性神經遞質——谷氨酸結合，調控神經信號的傳遞。 其生理功能涉及學習、認知、記憶及情緒調控等，是阿爾茲海默癥、帕金森病、焦慮癥等重大神經系統(tǒng)疾病潛在的治療靶點。
mGlu屬于C類G蛋白偶聯(lián)受體（G protein-coupled receptor，GPCR）家族，不同于其它類型GPCR，C類GPCR必須形成二聚體，才能發(fā)揮功能。 近年來，越來越多的研究表明，mGlu除了形成同源二聚體以外，不同亞型之間還可組裝成多種類型的異源二聚體。這些異源二聚體發(fā)揮的功能不同于同源二聚體，使該家族受體的功能調控機制進一步復雜化和多樣化。 然而，mGlu異源二聚體的二聚化模式、功能調控模式以及信號轉導機制還不清楚，極大地制約了這類重要受體的生理、病理機制研究和藥物研發(fā)。
中國科學院上海藥物研究所吳蓓麗課題組和趙強課題組長期致力于mGlu家族的結構與功能研究，取得了一系列突破性進展。 2021年，該團隊在 Nature “背靠背”發(fā)表兩篇研究論文，報道了多種人源mGlu受體處于多種功能狀態(tài)的三維結構，并開展深入的功能研究，首次全面闡釋mGlu同源二聚體從非活化到完全活化的精細構象變化，揭示其復雜的信號轉導機制。
此次，該聯(lián)合研究團隊與中國科學院上海藥物研究所許葉春課題組合作，針對兩種不同類型mGlu異源二聚體開展系統(tǒng)的結構和功能研究，解析了12個不同功能狀態(tài)的冷凍電鏡結構，包括mGlu2–mGlu3異源二聚體分別處于非激活、非激活中間態(tài)、激活中間態(tài)和完全激活態(tài)（與G i 蛋白結合）的三維結構，以及mGlu2–mGlu4異源二聚體處于激活中間態(tài)和完全激活態(tài)的結構，揭示這些異源二聚體非對稱激活的分子機制，并發(fā)現(xiàn)新型功能調控位點，極大地促進了對于mGlu異源二聚體信號轉導和功能調控機制的深入理解，為靶向mGlu的藥物開發(fā)提供了新思路。相關研究論文“ Structural insights into dimerization and activation of the mGlu2–mGlu3 and mGlu2–mGlu4 heterodimers ”于2023年6月8日在 Cell Research  在線發(fā)表。
研究人員通過在實驗體系中添加不同類型的拮抗性配體（包括正構配體和變構配體），解析了6個mGlu2-mGlu3的非激活態(tài)結構。 發(fā)現(xiàn)該異源二聚體與不同配體結合時，mGlu2亞基和mGlu3亞基通過不同方式組裝成二聚體。研究團隊進一步利用二硫鍵交聯(lián)實驗，證實了這些不同二聚化模式的存在。 這些研究結果表明，當mGlu2-mGlu3異源二聚體處于非激活態(tài)時，受體構象具有多樣性與動態(tài)性。
以往研究表明，除了非激活態(tài)和完全激活態(tài)以外，mGlu二聚體還具有多種中間態(tài)，使其功能調控進一步精細化。 然而，捕捉這些中間狀態(tài)的信息十分困難，相關分子機制一直未被闡明。為了全面揭示mGlu的信號轉導機制，研究團隊首次解析了mGlu2-mGlu3異源二聚體處于非激活中間態(tài)的三維結構，發(fā)現(xiàn)其中mGlu3亞基的胞外結構域處于激活的閉合狀態(tài)，而mGlu2亞基的胞外結構域則處于非激活的開放狀態(tài)。利用分子動力學模擬和突變體功能研究，發(fā)現(xiàn)mGlu3亞基的胞外結構域具備更強的閉合能力，且該亞基胞外結構域的閉合足以使整個異源二聚體激活，而mGlu2亞基發(fā)揮的作用則較弱。 這些發(fā)現(xiàn)表明，mGlu3亞基的胞外結構域在mGlu2-mGlu3的激活過程中起主導作用。
這項研究的另外一項重要成果是揭示了mGlu異源二聚體非對稱信號轉導機制。 以往人們發(fā)現(xiàn)，每一種mGlu異源二聚體會特異性地選擇其中一個特定亞基與G蛋白結合，但相關選擇性機制不清楚。研究人員通過結構和功能研究，發(fā)現(xiàn)mGlu2-mGlu3利用mGlu2亞基與G蛋白結合，負責信號轉導，而mGlu2-mGlu4則利用mGlu4亞基進行信號轉導。進一步分析兩種異源二聚體的完全激活態(tài)結構，并進行突變體細胞信號轉導實驗，發(fā)現(xiàn)各亞基非激活態(tài)構象的穩(wěn)定性以及該亞基與G蛋白的結合能力，是決定其在信號轉導中發(fā)揮作用的關鍵因素，即亞基的非激活態(tài)構象越不穩(wěn)定，與G蛋白的結合能力越強，在信號轉導中發(fā)揮的作用越重要。 這是首次闡明mGlu異源二聚體非對稱信號轉導的精細分子基礎，對于深入理解其功能調控機制具有重要意義。
圖示：代謝型谷氨酸受體異源二聚體結構示意圖。代謝型谷氨酸受體在調節(jié)神經信號傳遞中發(fā)揮關鍵作用，是重大神經系統(tǒng)疾病的潛在藥物靶點。圖中處于不同功能狀態(tài)的四個mGlu2-mGlu3異源二聚體結構用飄帶圖表示，其中藍色飄帶為mGlu2亞基，紫色飄帶為mGlu3亞基。從左下到右上分別為非激活態(tài)、非激活中間態(tài)、激活中間態(tài)以及完全激活態(tài)。完全激活態(tài)中的G蛋白的三個亞基分別用粉色、淺藍色和淺灰色表示。谷氨酸和小分子變構配體JNJ-40411813分別用紅色小球和綠色小球表示。
此外，研究人員還首次在mGlu二聚體作用界面上發(fā)現(xiàn)了一個全新的藥物作用位點。 在mGlu2-mGlu4與G i 蛋白結合的復合物結構中，mGlu4的變構激動劑ADX88178位于兩個亞基跨膜結構域的作用界面上，通過與兩個亞基形成緊密的相互作用，穩(wěn)定該異源二聚體的非對稱二聚化模式，從而促進其激活。與之不同的是，mGlu2的變構激動劑JNJ-40411813的結合位點位于mGlu2亞基的跨膜結構域的結合口袋中，通過穩(wěn)定該亞基激活態(tài)構象的方式激活受體。 這些不同的作用模式充分體現(xiàn)了mGlu變構配體作用機制的多樣性，為精準靶向mGlu的藥物研發(fā)提供了全新的思路。
中國科學院上海藥物研究所吳蓓麗研究員、趙強研究員和林淑玲副研究員是研究論文的共同通訊作者。上海藥物所博士生王昕葦和徐拓、邵強研究員以及上海科技大學博士生王沐和封椰是研究論文的共同第一作者。該項目主要合作者還包括上海藥物所許葉春研究員和韓碩副研究員。研究獲得國家自然科學基金委員會、國家科技部、中國科學院和上海市科學技術委員會等部門的經費支持。
文章鏈接：
https://doi.org/10.1038/s41422-023-00830-2

— END —

內容為 【iNature】 公眾號原創(chuàng)，

轉載請寫明來源于 【iNature】

微信加群

iNature匯集了4萬名生命科學的研究人員及醫(yī)生。我們組建了80個綜合群（16個PI群及64個博士群），同時更具專業(yè)專門組建了相關專業(yè)群（植物，免疫，細胞，微生物，基因編輯，神經，化學，物理，心血管，腫瘤等群）。 溫馨提示：進群請備注一下（格式如學校+專業(yè)+姓名，如果是PI/教授，請 注明是 PI/教授 ，否則就直接 默認為在讀博士 ，謝謝 ）。 可以先加小編微信號（ iNature5 ），或者是長按二維碼，添加小編，之后再進相關的群，非誠勿擾。

投稿、合作、轉載授權事宜

請聯(lián)系微信ID： 13701829856  或郵箱：

覺得本文好看，請點這里！

版權：如無特殊注明，文章轉載自網絡，侵權請聯(lián)系cnmhg168#163.com刪除！文件均為網友上傳，僅供研究和學習使用，務必24小時內刪除。
相關推薦