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四川大學(xué)蔡瀟瀟教授課題組《Adv. Mater.》：動(dòng)態(tài)DNA納米盒實(shí)現(xiàn)可控性包裹和釋放siRNA

時(shí)間：2022-05-10 來源： 瀏覽：

四川大學(xué)蔡瀟瀟教授課題組《Adv. Mater.》：動(dòng)態(tài)DNA納米盒實(shí)現(xiàn)可控性包裹和釋放siRNA

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#DNA納米技術(shù) 1 個(gè)
#siRNA遞送與控釋 1 個(gè)
#pH響應(yīng)性開關(guān) 1 個(gè)
#動(dòng)態(tài)框架核酸 1 個(gè)
#溶酶體靶向 1 個(gè)

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通過siRNA精準(zhǔn)調(diào)控靶基因的表達(dá)是近年來疾病治療相關(guān)研究的熱點(diǎn)方向。已表現(xiàn)出的顯著治療效果和仍存在的改進(jìn)空間激勵(lì)著大量研究團(tuán)隊(duì)的不斷探索。siRNA應(yīng)用的難點(diǎn)仍然是其遞送效率的不足，包括難入胞性、酶降解、溶酶體逃逸等挑戰(zhàn)。四面體框架核酸 (tFNA) 作為一種3 D 的 DNA納米結(jié)構(gòu) ，基于其高效的自組裝合成方式、尺寸的可控性和可定制式優(yōu)化的多功能修飾等優(yōu)勢(shì)，在寡核苷酸遞送中獲得了廣泛的關(guān)注，具有極高的研究和應(yīng)用前景。
近日，四川大學(xué)華西口腔醫(yī)學(xué)院蔡瀟瀟教授課題組在《 Advanced Materials 》 期刊上發(fā)表了題為“ A Lysosome-activated Tetrahedral Nanobox for Encapsulated siRNA Delivery ”的研究型文章（ DOI:10.1002/adma.202201731） 。該研究未采用常規(guī)粘性末端搭載目標(biāo)siRNA，而是通過兩端互補(bǔ)配對(duì)的方式將靶siRNA嵌入到載體內(nèi)部，利用了 tFNA 固有的穩(wěn)定空間提供保護(hù)作用。在保護(hù)性遞送的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步通過加入富C（ Cytosine -rich）序列來增加pH響應(yīng)性開關(guān)，使得該載體在進(jìn)入細(xì)胞后可通過溶酶體的富氫離子特性將結(jié)構(gòu)打開，從而獲得目的siRNA的可控性釋放。該動(dòng)態(tài)D NA 納米盒獨(dú)特的搭載方式能夠顯著提高被遞送siRNA的抗酶降解和抗血清降解能力，并提供足夠的“鎖定”能力避免在遞送過程中出現(xiàn)貨物-載體意外分離。此外，該富C序列可以在溶酶體生理pH（約4.5-5.5）下，形成i-motif四鏈結(jié)構(gòu)，使納米盒從關(guān)閉狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)殚_放狀態(tài)，配合37℃的生理溫度驅(qū)動(dòng)，最終實(shí)現(xiàn)siRNA主動(dòng)釋放。該研究對(duì)所設(shè)計(jì)的動(dòng)態(tài)D NA 納米盒進(jìn)行了細(xì)胞內(nèi)追蹤，從入胞、主動(dòng)釋放到溶酶體逃逸、細(xì)胞內(nèi)siRNA的成熟前剪切，證實(shí)了所包裹搭載的siRNA能夠突破從胞外到胞質(zhì)內(nèi)的多層屏障，最終實(shí)現(xiàn)靶mRNA的有效沉默。研究設(shè)計(jì)的 tFNA 邊長(zhǎng)為 30 bp ，可以容納絕大多數(shù)siRNA的尺寸，能夠?yàn)槠渌Ｒ?guī)長(zhǎng)度 siRNA 的沉默遞送提供新思路，在小 RNA 遞送系統(tǒng)領(lǐng)域具有廣闊的前景。
 

圖1動(dòng)態(tài)D NA 納米盒的設(shè)計(jì)與表征 (a) 動(dòng)態(tài)D NA 納米盒合成示意圖 (b) 2% 瓊脂糖電泳凝膠圖 (c) 5% PAGE 結(jié)果通過熒光淬滅反應(yīng)證實(shí)所搭載siRNA成功嵌入納米盒的內(nèi)部空間  (d) 動(dòng)態(tài)D NA 納米盒的溶酶體響應(yīng)性開關(guān)示意圖 (e) 通過熒光淬滅反應(yīng)證實(shí)開關(guān)在不同pH下的打開程度（ pH = 8.0、7.0、6.0、5.5、5.0、4.5 和  4.0） (f) 對(duì)比動(dòng)態(tài) DNA 納米盒  ( 含有富C序列 ) 和 靜態(tài) DNA 納米盒  ( 對(duì)應(yīng)隨機(jī)序列，無pH響應(yīng)性 ) 在 pH 8 和 pH 5 條件下的結(jié)構(gòu)變化。
 

圖2動(dòng)態(tài)D NA 納米盒所包裹的siRNA的穩(wěn)定性與釋放能力評(píng)估  (a -f ) 評(píng)估了游離siRNA和動(dòng)態(tài)D NA 納米盒搭載的siRN A 對(duì)R NA 酶A降解和血清降解的抵抗性。證實(shí)了嵌入性包裹的方式能夠?yàn)閟iRNA提供明顯的保護(hù)作用  ( g-j ) 對(duì)比動(dòng)態(tài) DNA 納米盒  ( 嵌入式搭載目的siRNA ) 和 常規(guī)tFN A ( 黏性末端式搭載目的siRNA ) 在 不同 pH 和不同溫度下遞送和控釋能力。
 

 

圖 3 動(dòng)態(tài)D NA 納米盒-siRNA在巨噬細(xì)胞內(nèi)的軌跡追蹤  (a -c ) 流式細(xì)胞術(shù) 檢測(cè)和分析游離 siRNA 以及常規(guī) tFNA、 動(dòng)態(tài)D NA 納米盒、 Lipo fectamine  3000 搭載siRNA的入胞情況  (d -e ) 共聚焦 顯微鏡下觀察pH響應(yīng)性開關(guān)在入胞后溶酶體內(nèi)的打開情況（紅色箭頭指示沒有 Cy3信號(hào)重疊的 單獨(dú) Cy5信號(hào)。白色箭頭 指示伴隨 Cy3信號(hào) 重疊的 Cy5信號(hào) ）  (f) 共聚焦 顯微鏡下觀察孵育動(dòng)態(tài)D NA 納米盒-siRNA  3小時(shí)、6小時(shí)、12小時(shí)和24小時(shí)后，巨噬細(xì)胞中 siRNA的溶酶體逃逸情況（紅色箭頭指示尚未從溶酶體內(nèi)逃逸的siRNA與溶酶體發(fā)生熒光信號(hào)的重疊，白色箭頭指示已從溶酶體內(nèi)逃逸的siRNA的 Cy5信號(hào) ） (g) 通過小RNA qPCR 分析的游離 siRNA 以及常規(guī) tFNA、 動(dòng)態(tài)D NA 納米盒、 Lipo fectamine  3000 搭載的siRNA在細(xì)胞內(nèi)被剪切成為成熟siRNA后，siRNA正義鏈的相對(duì)水平。
 

圖 4 動(dòng)態(tài)D NA 納米盒搭載抗T NF α-mRNA的siRNA在巨噬細(xì)胞中的基因沉默效果  (a) 示意圖顯示了 巨噬細(xì)胞內(nèi)動(dòng)態(tài)D NA 納米盒-siRNA發(fā)揮基因沉默作用的過程。 (b -c ) qPCR和E LISA 分別從基因水平和蛋白水平分析了游離 siRNA 以及常規(guī) tFNA、 動(dòng)態(tài)D NA 納米盒、 Lipo fectamine  3000 搭載的siRNA轉(zhuǎn)染后，炎癥狀態(tài)下細(xì)胞內(nèi) TNFα mRNA 表達(dá)水平 以及 TNFα 的分泌水平  (d -e ) 熒光顯微鏡下觀察巨噬細(xì)胞中活性氧的表達(dá)水平。
 

 
圖 5. 動(dòng)態(tài)D NA 納米盒搭載抗T NF α-mRNA的siRNA在小鼠體內(nèi)的基因沉默效果  (a) 小鼠腹腔注射動(dòng)態(tài)D NA 納米盒-siRNA后，在不同時(shí)間（ 30分鐘、1小時(shí)、2小時(shí)、3小時(shí)、6小時(shí)、12小時(shí)和24小時(shí)） 進(jìn)行體內(nèi)熒光分布和離體器官的熒光圖像拍攝  (b) C57BL/6 小鼠的血清、腹膜液和 氣管灌洗液內(nèi)的 TNFα 蛋白水平  (c) 組織器官（肝臟、脾臟和肺部）中 TNFα 的mRNA水平 (d) 肝臟 內(nèi) TNFα 陽(yáng)性細(xì)胞分布情況  (e) 肝 臟和血清中的 ALT活性 分析。
 
這些結(jié)果證實(shí)納米盒的四面體結(jié)構(gòu)為目的 siRNA 提供了顯著的保護(hù)作用以及運(yùn)輸過程中的遞送穩(wěn)定性。此外，溶酶體響應(yīng)的動(dòng)態(tài)開關(guān)允許目的 siRNA在 生理溫度下主動(dòng)地可控地釋放。體外實(shí)驗(yàn)和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)均實(shí)現(xiàn)了對(duì)靶標(biāo) TNFα mRNA的優(yōu)異的基因沉默效果。動(dòng)態(tài)D NA 納米盒被認(rèn)為可為 siRNA 用于疾病治療提供一個(gè)動(dòng)態(tài)的 pH 限制的遞送系統(tǒng)，并且可以成為其他小 RNA 載體設(shè)計(jì)的可擴(kuò)展思路。
 
原文鏈接
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.202201731

作者簡(jiǎn)介

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四川大學(xué)華西口腔醫(yī)學(xué)院在讀博士生 高陽(yáng) 為該文章的第一作者，通訊作者為四川大學(xué)華西口腔醫(yī)學(xué)院 蔡瀟瀟 教授
 
蔡瀟瀟 ，女，教授，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師，科研工作主要從事口腔組織工程與核酸納米材料研究；臨床工作主要從事口腔種植學(xué)工作。發(fā)表第一/通訊作者SCI論著90篇（累積影響因子578），包括Advanced Materials、Small、Bioactive Materials、Bone Research等，封面論文11篇，ESI高被引論文3篇，最高影響因子30，影響因子＞10的7篇，影響因子＞6的57篇，主編英文專著2部，累計(jì)SCI他引2900余次，H-Index=31，擔(dān)任Journal of Biomedical Nanotechnology（SCI）副主編，6本SCI期刊編委，擔(dān)任International College of Dentistry Fellow。主編英文專著2部。主持國(guó)家自然科學(xué)基金5項(xiàng)。獲得全國(guó)百篇優(yōu)秀博士論文提名獎(jiǎng)、四川省優(yōu)秀博士論文、7次全國(guó)BITC種植病例大賽金獎(jiǎng)等。

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