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科學(xué)家開(kāi)發(fā)生成式AI模型，可準(zhǔn)確預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)-配體復(fù)合體結(jié)構(gòu)

時(shí)間：2024-04-07 來(lái)源： 瀏覽：

科學(xué)家開(kāi)發(fā)生成式AI模型，可準(zhǔn)確預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)-配體復(fù)合體結(jié)構(gòu)

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現(xiàn)如今，深度學(xué)習(xí)已經(jīng)在結(jié)構(gòu)生物學(xué)領(lǐng)域取得突破性進(jìn)展。
由 谷歌 DeepMind 團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)的 AI 系統(tǒng) AlphaFold，是一個(gè)標(biāo)志性的工作。它把包括語(yǔ)言模型、視覺(jué)模型、生物學(xué)的歸納偏置等在內(nèi)的建模思想，整合到一個(gè)大模型中，成功實(shí)現(xiàn)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)。
即便如此，AlphaFold 依然存在較大的局限性。
具體來(lái)說(shuō)，該系統(tǒng)雖然可以良好地預(yù)測(cè)整個(gè)人類蛋白質(zhì)組的蛋白單體結(jié)構(gòu)，但如果想借助它在精準(zhǔn)醫(yī)療、藥物設(shè)計(jì)等領(lǐng)域產(chǎn)生根本上的影響，還需要能夠預(yù)測(cè)蛋白-蛋白之間和蛋白-小分子配體復(fù)合物之間的相互作用，以及這些作用能給其三維結(jié)構(gòu)帶來(lái)的影響，而這卻是最新版本 AlphaFold2 尚不能做到的。
為了解決上述局限，近期，來(lái)自美國(guó)加州理工學(xué)院、英偉達(dá)和美國(guó) AI 制藥公司 Iambic Therapeutics    等團(tuán)隊(duì)的研究人員，開(kāi)發(fā)了一款生成式 AI 模型 NeuralPLexer，能夠端到端地實(shí)現(xiàn)對(duì)蛋白質(zhì)-配體復(fù)合物結(jié)構(gòu)的直接預(yù)測(cè)。
圖丨NeuralPLexer 能夠準(zhǔn)確預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)-配體復(fù)合體的結(jié)構(gòu)和構(gòu)象變化（來(lái)源： Nature Machine Intelligence ）
近日，相關(guān)論文以《使用多尺度深度生成模型預(yù)測(cè)狀態(tài)特異性蛋白質(zhì)-配體復(fù)合物結(jié)構(gòu)》（ State-specific protein–ligand complex structure prediction with a multiscale deep generative model ）為題在 Nature Machine Intelligence  上發(fā)表[1]。
圖丨相關(guān)論文（來(lái)源： Nature Machine Intelligence ）
加州理工學(xué)院博士研究生喬卓然（現(xiàn)為 Iambic Therapeutics 主任研究科學(xué)家）是第一作者兼共同通訊作者，英偉達(dá)機(jī)器學(xué)習(xí)研究總監(jiān)阿尼瑪·阿南德庫(kù)瑪（ Animashree Anandkumar ）和 Iambic Therapeutics 聯(lián)合創(chuàng)始人兼 CEO 霍馬斯·F·米勒三世（Thomas F. Miller III）擔(dān)任共同通訊作者。
圖丨喬卓然（來(lái)源：?jiǎn)套咳唬?/span>
在該模型中，研究人員主要把蛋白和小分子的相互作用分割成兩個(gè)層次。
第一層是語(yǔ)義層，用于預(yù)測(cè)蛋白和小分子相互作用過(guò)程中的接觸圖。
“通俗地理解就是，小分子在引入之后，對(duì)蛋白內(nèi)部長(zhǎng)距離的相互作用的影響。我們提出了一個(gè)高效的、基于高階注意力機(jī)制的架構(gòu)來(lái)學(xué)習(xí)這些長(zhǎng)程相互作用。”喬卓然表示。
第二層則是根據(jù)語(yǔ)義約束，基于擴(kuò)散模型對(duì)小分子和蛋白結(jié)合結(jié)構(gòu)的三維坐標(biāo)進(jìn)行預(yù)測(cè)。
“像現(xiàn)在的文生圖、文生視頻等模型，其實(shí)是先通過(guò)一個(gè)大語(yǔ)言模型對(duì)用戶給出的文本語(yǔ)言進(jìn)行語(yǔ)義提取，然后再通過(guò)更細(xì)粒度的擴(kuò)散模型來(lái)輸出圖像細(xì)節(jié)等用戶所關(guān)心的最終結(jié)果。
NeuralPLexer 與這種思路類似，也是通過(guò)物理多尺度的分解，完成對(duì)結(jié)構(gòu)的預(yù)測(cè)?！眴套咳唤忉尩馈?/span>
也就是說(shuō)，用戶只需向 NeuralPLexer 輸入目標(biāo)蛋白的一級(jí)序列和小分子的化學(xué)結(jié)構(gòu)，模型就能端到端地處理這些信息，先獲取其中有關(guān)語(yǔ)義的約束，再通過(guò)擴(kuò)散生成得到整個(gè)三維結(jié)構(gòu)。
值得一提的是，用戶不用掌握小分子化學(xué)結(jié)構(gòu)的任何三維信息，只要知道關(guān)于化學(xué)原子和化學(xué)鍵的信息即可。
并且，由于該模型屬于生成式模型，因此得到的三維結(jié)構(gòu)也包含了多個(gè)動(dòng)態(tài)結(jié)構(gòu)的集合。
從效果上看，NeuralPLexer 比現(xiàn)有的方法更加先進(jìn)。
首先，從定性方面看，該模型在小分子結(jié)合以后對(duì)蛋白功能產(chǎn)生影響的體系上，取得了比 AlphaFold 更好的全局結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)精度。與此同時(shí)，該模型可以實(shí)現(xiàn)在非功能態(tài)和功能態(tài)之間，對(duì)于小分子有不同的選擇性。
“我們可以通過(guò)改變模型的輸入，將這幾個(gè)狀態(tài)的最終構(gòu)象區(qū)分開(kāi)。這是 AlphaFold 不能完成的?！眴套咳徽f(shuō)。
其次，從定量方面看，研究人員將該模型和一些物理分子對(duì)接方法以及 AI 方法進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)前者能取得最高達(dá)到 60% 的提升。
喬卓然解釋道：“提升的原因在于，大部分物理方法都需要提前了解蛋白在結(jié)合態(tài)的構(gòu)象，而 NeuralPLexer 原則上僅僅通過(guò)這個(gè)序列和得到的模板結(jié)構(gòu)就能進(jìn)行預(yù)測(cè)，不需要掌握那些必須通過(guò)實(shí)驗(yàn)才能得到的信息?！?
除此之外，該團(tuán)隊(duì)還提出了一種模擬退火隨機(jī)微分方程的擴(kuò)散模型采樣算法，幫助 NeuralPLexer 在蛋白結(jié)構(gòu)生成更接近于晶體結(jié)構(gòu)的分布。
據(jù)喬卓然介紹，該研究開(kāi)始于 2021 年末，到 2023 年初推出 NeuralPLexer。在 2023 年 10 月，他們又發(fā)布了在方法學(xué)上擁有明顯改進(jìn)的 NeuralPLexer2。
新版本不但有效提高了對(duì)新目標(biāo)的準(zhǔn)確預(yù)測(cè)性，而且大大拓展了模型的適用范圍，涵蓋了幾乎所有類型的生物分子復(fù)合物結(jié)構(gòu)。
并且，相較于 AlphaFold2，該版本模型的推理速度能夠達(dá)到比前者快 50 倍左右的效果。
顯而易見(jiàn)，NeuralPLexer 系列的模型助力加速藥物發(fā)現(xiàn)領(lǐng)域的化合物設(shè)計(jì)過(guò)程，為該領(lǐng)域帶來(lái)了有效的技術(shù)革新。
參考資料：
1. Qiao, Z., Nie, W., Vahdat, A. et al. State-specific protein–ligand complex structure prediction with a multiscale deep generative model. Nature Machine Intelligence  6, 195–208 (2024). https://doi.org/10.1038/s42256-024-00792-z
https://www.iambic.ai/post/transforming-computational-drug-discovery-with-neuralplexer2
運(yùn)營(yíng)/排版：何晨龍

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