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意外發(fā)現(xiàn)的Science：N-雜環(huán)卡賓還能這么用？

時(shí)間：2023-02-09 來源： 瀏覽：

意外發(fā)現(xiàn)的Science：N-雜環(huán)卡賓還能這么用？

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副標(biāo)題：由 N -雜環(huán)卡賓至α,β-不飽和酰胺的單碳原子轉(zhuǎn)移
不少化學(xué)反應(yīng)都涉及到向底物分子中添加含碳單元，但在常規(guī)條件下幾乎還沒有一種方法能夠只添加一個(gè)碳原子。這主要是因?yàn)樵犹紭O其不穩(wěn)定，而且在溶液相條件下也缺乏生成原子碳的簡(jiǎn)單實(shí)用方法。如圖1A所示，化學(xué)家如果能找到好用的原子碳源，僅需一步就可在1個(gè)碳中心生成4個(gè)鍵，這一轉(zhuǎn)化也被稱為“ 單碳原子摻雜反應(yīng) （single–carbon atom doping reaction，SCAD）”。迄今為止，已通過物理方法（如電弧放電、交叉分子束碰撞、激光光解）產(chǎn)生的原子碳實(shí)現(xiàn)了有機(jī)小分子的SCAD反應(yīng)，例如，電弧生成的碳原子與叔丁基苯（ C 10 H 14 ）反應(yīng)生成了3-甲基-3-苯基-1-丁烯（ C 11 H 14 ）和1,1-二甲基茚滿（ C 11 H 13 ），其中四個(gè)鍵圍繞引入的碳原子形成（圖1B）。然而，以上物理方法需要特殊的設(shè)備，所生成的裸原子碳?jí)勖矘O短，廣泛用于化學(xué)合成并不現(xiàn)實(shí)?；瘜W(xué)家也曾發(fā)現(xiàn)一些有機(jī)物（如二氧化三碳、重氮四唑）可以通過熱分解或光化學(xué)分解產(chǎn)生原子碳（圖1C），但與物理方法類似，這些分子產(chǎn)生的也是裸原子碳（或相關(guān)的高活性碳物種），導(dǎo)致相關(guān)SCAD反應(yīng)的選擇性和產(chǎn)量都難以讓人滿意。二鹵代烴也可以通過兩步轉(zhuǎn)化作為原子碳的等價(jià)物，即通過二鹵代環(huán)丙烷化和還原過程便可將原子碳完全插入烯烴雙鍵以形成同系的聯(lián)二烯，此過程被稱為Doering-LaFlamme丙二烯合成（圖1D），但是該策略僅限于合成從1,1-二鹵代環(huán)丙烷衍生的化合物。
近日， 日本大坂大學(xué)Mamoru Tobisu 教授團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn) N -雜環(huán)卡賓（NHC）可以方便地用作原子碳給體，成功地實(shí)現(xiàn)了NHC至α,β-不飽和酰胺的單碳原子轉(zhuǎn)移，通過這種SCAD反應(yīng)構(gòu)建了一系列同系化的γ-內(nèi)酰胺 （圖1F）。考慮到NHC的相對(duì)穩(wěn)定性，這種反應(yīng)模式堪稱驚艷，同時(shí)也提供了一種將未修飾碳中心引入復(fù)雜分子的通用方法。相關(guān)成果發(fā)表在 Science 雜志上。

圖1. SCAD反應(yīng)。圖片來源： Science
值得一提的是，此項(xiàng)工作源于一次意外發(fā)現(xiàn)。據(jù)稱，Tobisu教授團(tuán)隊(duì)最初是希望研究卡賓催化的不飽和酰胺的重排反應(yīng)，但得到的卻非意料之中的產(chǎn)物，而是含有額外碳原子的內(nèi)酰胺，這讓該團(tuán)隊(duì)有些疑惑不解?！昂髞?，我們意識(shí)到，基于共振理論，這種反應(yīng)性是相當(dāng)合理的，”Tobisu教授說，卡賓也可以看作是與1,2-二亞胺配位的原子碳（圖1E）。隨后他們進(jìn)行了理論分析和持續(xù)的反應(yīng)優(yōu)化，最終取得了本文成果 。 [1]  具體來說，前期研究者發(fā)現(xiàn) NHC1 通過葉立德中間體的芳香族親核取代能實(shí)現(xiàn)α,β-不飽和酰胺 1a 的Truce-Similes型重排并獲得肉桂酰胺 2a （圖2A），而在考察NHC結(jié)構(gòu)對(duì)重排反應(yīng)的影響時(shí)，作者發(fā)現(xiàn) NHC2 可催化 1a 轉(zhuǎn)化為γ-內(nèi)酰胺 3a ，即在 NHC2 (1.0 equiv) 作為催化劑、氟化銫 (2.0 equiv) 作為堿、甲苯作為溶劑的條件下于160 ℃反應(yīng)12 h，可以52%的產(chǎn)率獲得γ-內(nèi)酰胺 3a ，并通過高分辨質(zhì)譜證實(shí)了SCAD反應(yīng)的發(fā)生；同時(shí)反應(yīng)中還形成了1,2-二亞胺 4a （產(chǎn)率：55%），進(jìn)一步表明 NHC2 的C2碳是原子碳的等價(jià)物。對(duì)反應(yīng)條件進(jìn)一步優(yōu)化后，發(fā)現(xiàn) N -烷基取代的NHC衍生物可提高 3a 的產(chǎn)率，特別是環(huán)己基取代的衍生物 NHC5 能以93%的分離產(chǎn)率獲得產(chǎn)物 3a （圖2B）。另外，當(dāng)使用C2位 13 C 標(biāo)記的 NHC5 催化反應(yīng)時(shí)獲得了C5位 13 C 標(biāo)記的產(chǎn)物 3a ，進(jìn)而證實(shí)了 3a 的碳原子源自 NHC5 的C2位（圖2C）。值得一提的是，該反應(yīng)過程涉及5個(gè)單鍵的裂解（2個(gè)C-H鍵和3個(gè)C-N鍵）和構(gòu)建（2個(gè)C-C鍵、2個(gè)C-H鍵和1個(gè)C-N鍵）。

圖2. NHC與不飽和酰胺的SCAD反應(yīng)。圖片來源： Science
在最優(yōu)條件下，作者對(duì)底物范圍進(jìn)行了考察（圖3A），結(jié)果顯示苯環(huán)上不同基團(tuán)取代（如：溴原子（ 3b、3c、3d ）、氟原子（ 3e ）、氯原子（ 3f ）、甲基（ 3g、3h ）、甲氧基（ 3i ）、三氟甲基（ 3j ）、苯基（ 3k ）、烯基（ 3l ））的α，β-不飽和酰胺均能兼容該反應(yīng)，以中等至良好的產(chǎn)率得到相應(yīng)的γ-內(nèi)酰胺，其中產(chǎn)物 3b 的結(jié)構(gòu)通過X-射線衍射分析確定。值得一提的是，NHC的性質(zhì)對(duì)反應(yīng)過程有著深遠(yuǎn)的影響，例如， N -芳基取代的 NHC 可催化酰胺 3d 在Br位點(diǎn)發(fā)生 S N Ar反應(yīng)。另外，萘基（ 3m ）、芴基（ 3n ）、α-位乙基取代的酰胺（ 3o ）甚至氮原子上含有不同取代基（如：異丙基（ 3p ）、芐基（ 3q ）、對(duì)甲氧基芐基（ 3r ））的酰胺同樣能順利地轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的γ-內(nèi)酰胺。其次，作者通過一系列衍生化證實(shí)這一全新的SCAD反應(yīng)具有潛在的應(yīng)用價(jià)值，例如：1）在密封管中加熱酰胺 1a 和市售催化劑 NHC5 ?HB F 4 、CsF、甲苯的混合物便可實(shí)現(xiàn)產(chǎn)物 3a 的克級(jí)規(guī)模制備（圖3B）；2）利用不同還原試劑可實(shí)現(xiàn) 3a 的還原反應(yīng)，并成功地構(gòu)建了吡咯 5 和四氫吡咯 6 （圖3B）；3）利用去質(zhì)子化/烷基化序列在氮原子的α-位引入額外的取代基 7 （圖3B）；4）實(shí)現(xiàn)芳香化酶抑制劑氨格魯米特衍生物的后期修飾，并以96%的產(chǎn)率獲得相應(yīng)的γ-內(nèi)酰胺衍生物 3s （圖3C），進(jìn)一步展示出SCAD反應(yīng)在合成化學(xué)中的實(shí)用性。

圖3. 底物拓展。圖片來源： Science
為了進(jìn)一步探究反應(yīng)機(jī)理，作者進(jìn)行了一系列實(shí)驗(yàn)：1）咪唑鎓鹽 8 （Ylide中間體 I 的質(zhì)子化形式）可以34%的產(chǎn)率形成γ-內(nèi)酰胺 3g ，進(jìn)而支持了Ylide I 參與了SCAD過程（圖4B）；2）α,β-不飽和酰胺 9 與 NHC5 的反應(yīng)結(jié)果表明中間體 II’ 參與了 9→10 的轉(zhuǎn)化過程（ NHC 與 9 發(fā)生加成反應(yīng)以及后續(xù)的質(zhì)子轉(zhuǎn)移即可形成 II’ ，圖4C）；3） 9 在 NHC2 的催化下進(jìn)行反應(yīng)時(shí)獲得了14%的環(huán)酰亞胺 11 和18%的γ-內(nèi)酰胺 10 ，這表明螺環(huán)中間體 III’ 易水解生成 11 ；4）氘代實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明 1a 中的乙烯基質(zhì)子轉(zhuǎn)移到產(chǎn)物 3a 的亞甲基上（圖4D），但由于微量水的存在發(fā)生快速H/D交換，進(jìn)而導(dǎo)致氘含量降低。在此基礎(chǔ)上，作者提出了可能的反應(yīng)機(jī)理（圖4A）：首先， NHC 與酰胺 1 發(fā)生1,4-加成、1,2-質(zhì)子遷移形成關(guān)鍵的Ylide中間體 I ，后者作為碳負(fù)離子的等價(jià)物進(jìn)攻氮原子芳香環(huán)上ipso碳，從而通過 S N Ar反應(yīng)發(fā)生1,4-芳基遷移并獲得中間體 II 。隨后，中間體 II 上的氮陰離子進(jìn)攻咪唑生成螺環(huán)中間體 III ，后者通過羰基α-和β-位的氫轉(zhuǎn)移至螺環(huán)碳上，同時(shí)裂解兩個(gè)C-N鍵生成γ-內(nèi)酰胺 3 和1,2-二亞胺 4 。

圖4. 機(jī)理研究。圖片來源： Science
總結(jié)
Mamoru Tobisu教授團(tuán)隊(duì)利用 N -雜環(huán)卡賓（NHC）作為原子碳給體，成功地實(shí)現(xiàn)了α,β-不飽和酰胺的SCAD反應(yīng)，構(gòu)建了一系列同系化的γ-內(nèi)酰胺。該過程在NHC的作用下，控制NHC 2位的碳原子摻雜到α,β-不飽和酰胺中，并在一個(gè)碳中心形成四個(gè)σ-鍵。毫無疑問，該反應(yīng)策略不僅拓展了化學(xué)家進(jìn)行單原子編輯的工具箱，還為潛在藥物以及藥物分子的研發(fā)提供了新思路。
原文（掃描或長(zhǎng)按二維碼，識(shí)別后直達(dá)原文頁面）：
Single–carbon atom transfer to α, β-unsaturated amides from N-heterocyclic carbenes
Miharu Kamitani, Bunta Nakayasu, Hayato Fujimoto, Kosuke Yasui, Takuya Kodama, Mamoru Tobisu
Science , 2023 , 379 , 484-488. DOI: 10.1126/science.ade5110
導(dǎo)師介紹
Mamoru Tobisu
https://www.x-mol.com/university/faculty/65807
參考資料：
1. Four new bonds to one carbon atom, in a single step
https://www.chemistryworld.com/news/four-new-bonds-to-one-carbon-atom-in-a-single-step/4016933.article
（本文由 吡哆醛 供稿）
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