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Mol Cell | 中國科學院任捷/楊運桂揭示共轉錄m6A修飾建立機制及功能

時間:2024-04-08 來源: 瀏覽:

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N 6 -甲基腺苷(m 6  A)是調節(jié)人類細胞多種生物過程的關鍵RNA修飾,但其共轉錄沉積和功能尚不清楚。

2024年4月2日,中國科學院北京基因組研究所任捷及楊運桂共同通訊在 Molecular Cell  在線發(fā)表題為“ DDX21 mediates co-transcriptional RNA m 6 A modification to promote transcription termination and genome stability ”的研究論文, 該研究發(fā)現了RNA解旋酶DDX21在指導新生RNA上的m 6  A修飾以進行共轉錄調控方面具有先前未被認識到的作用。 DDX21通過識別R環(huán)與METTL3相互作用,共同募集到染色質上,當新生轉錄物雜交到模板DNA鏈上時,R環(huán)可以共同轉錄形成。

DDX21的解旋酶活性對于METTL3介導的m 6  A在新生RNA上的沉積是必需的。在轉錄終止區(qū),這種聯系促進了XRN2介導的RNAPII轉錄終止。任何這些步驟的破壞,包括DDX21、METTL3或它們的酶活性的喪失,都會導致有缺陷的終止,從而誘導DNA損傷。 因此,該研究認為R-loop-DDX21-METTL3連接彌補了m 6  A共轉錄修飾、協(xié)調轉錄終止和基因組穩(wěn)定性的缺失環(huán)節(jié)。

m 6 A是哺乳動物信使RNA (mRNA)中含量最多的修飾物。它是影響mRNA整個生命周期的關鍵表轉錄組調控層,包括mRNA前剪接、3’端加工、核輸出、翻譯、穩(wěn)定和衰變。由METTL3、METTL14、WTAP、VIRMA、HAKAI、ZC3H13和RBM15組成的甲基轉移酶復合物(MTC)催化。 MTC與外顯子連接復合物的抑制作用一起,共同塑造了m 6 A的分布輪廓,其分布在基因體上,并表現出對停止密碼子的特異性富集。這種模式是在共轉錄過程中建立的,并在穩(wěn)定狀態(tài)下保持不變。
盡管有這些重要的功能和已確立的模式,關于MTC如何協(xié)同轉錄的證據仍然很少,盡管有一些跡象體外研究已經證明了DRACH的保守基序(D = a, G或U;R = A或G;H = A, C,或U)表示MTC的酶活性。 然而,這個基序很難解釋其分布模式,因為只有5%的基序在體內被利用,表明在新生轉錄本轉錄過程中,存在未知的分子決定因素來決定m 6 A在新生轉錄本上的安裝。 此外,它在調節(jié)轉錄本身中的作用已經開始被揭示,共轉錄安裝的m 6 A可能具有不同的功能,這取決于它安裝的位置。然而,其安裝的上游決定因素和其功能的下游效應在很大程度上仍然未知。
機理模式圖(圖源自 Molecular Cell 
DDX21是DEAD-box亞家族的一員,是一種多任務RNA解旋酶,它利用ATP水解產生的能量來解繞結構RNA分子,從而使下游RNA加工或RNA -蛋白復合物的重塑DDX21與各種RNA底物結合,如rRNA、snoRNA、7SK和核酸結構,包括通常由新生RNA與模板DNA雜交共同轉錄形成的R環(huán)。DDX21參與了廣泛的生物過程,包括核糖體生物發(fā)生的多個步驟,RNA聚合酶II (RNAPII)介導的轉錄調節(jié),以及表皮分化的細胞葡萄糖水平感知等。這些多面功能與許多發(fā)育缺陷和疾病(包括癌癥)有關,可能反映了DDX21可能存在于多種復合物中以介導相應的細胞過程。 盡管越來越多的證據表明它的重要作用,但目前還不清楚這種解旋酶是否以及如何參與決定和促進m 6 A的安裝。
在這里。該研究發(fā)現了R-loop-DDX21-METTL3-m 6 A的一個以前未知的調控軸,它通過協(xié)調募集和酶活性的聯系,彌補了共轉錄甲基化及其調控作用的缺失環(huán)節(jié),并協(xié)調了轉錄活動與基因組穩(wěn)定性的關系。這個分子軸為了解m 6 A在共轉錄調控中的基礎和功能提供了重要的機制見解。切割該軸的中介結構域和關鍵酶活性可能為調節(jié)m 6 A表轉錄組提供重要靶點,從而促進轉錄終止并維持基因組穩(wěn)定性。 這些發(fā)現揭示了協(xié)同轉錄的m 6 A沉積與下游調控結果之間的相互作用,并可能有助于開發(fā)創(chuàng)新策略來解決與m 6 A代謝失調相關的疾病。
原文鏈接:
https://www.cell.com/molecular-cell/abstract/S1097-2765(24)00188-6

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