【干貨】影響因素試驗在藥物研發(fā)中的作用及其關注點
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作為穩(wěn)定性研究重要組成部分之一的影響因素試驗，在藥品研發(fā)過程中如處方組成合理性評價、質量研究中分析方法的可行性判斷、上市藥品包裝材料的選擇和貯藏條件的確定等方面起著重要作用。因此國內外藥物指導原則中都有關于影響因素試驗的要求。人用藥品注冊技術要求國際協(xié)調會(ICH)。規(guī)定了光照試驗等具體詳細方法；美國FDA對凍融試驗等提出建議?！吨袊幍洹芬?guī)定了高溫、高濕等影響因素試驗的方法。但目前研發(fā)者對影響因素試驗的重要性認識不到位，甚至被忽視，如有的研發(fā)者把影響因素試驗當成了作業(yè)式的任務而去完成，目的不明確；有的研發(fā)者對影響因素內容不甚r解，如在什么情況下應該進行凍融試驗、配伍試驗；更有的認為申報已有國家標準的藥品不需要進行影響因素試驗等。
由于存在這些不正確、不合理的認識，使研發(fā)工作不到位，如處方組成不合理，加速試驗、長期試驗設計不科學等，給研發(fā)和審評帶來資源上的浪費和損失。因此，為了使研發(fā)者對影響因素試驗的意義有充分的理解和認識，筆者結合審評工作的體會，基于影響因素的目的，闡述影響因素試驗在化學藥物(包括原料藥和制劑)研發(fā)過程中的作用，著重分析目前已有制劑申報資料中經(jīng)常存在的問題，并對影響因素試驗過程中的部分共性問題進行集中討論，以期給研發(fā)者有所參考。
影響因素試驗是在劇烈條件下進行的，其目的是了解影響藥物穩(wěn)定性的因素及可能的降解途徑和降解產(chǎn)物，為制劑丁：藝的篩選、包裝材料和容器的選擇、貯存條件的確定等提供依據(jù)。同時為加速試驗和長期試驗應采用的溫度和濕度等條件提供依據(jù)，還可為分析方法的選擇提供依據(jù)。
影響因素試驗除了通常進行的高溫、高濕和光照3個試驗外，必要時基于藥物性質、劑型特點、臨床用途等，還要進行凍融試驗、配伍試驗，低濕試驗，還要考察pH值、氧、低溫等試驗對藥物質量的影響。影響因素各種試驗均是從不同的角度、不同的層面考察和探討藥物的穩(wěn)定性，保證上市藥品的質量穩(wěn)定。
基于影響因素試驗目的，它主要有以下幾個方面的作用。
眾所周知，原料藥進行影響因素試驗可以了解和獲悉原料藥對于光、熱、濕的穩(wěn)定性信息。對于制劑來說，同樣可以了解原料藥制劑后的穩(wěn)定性，如乳膏劑中的輔料對主藥的保護程度，是否需要避光等信息。但制劑的影響因素試驗又區(qū)別于原料藥，常見的高溫、高濕或光照試驗對于部分制劑可能沒有太大的實際意義，如小水針劑本身為水溶液，帶著玻璃安瓿包裝進行高濕試驗沒有意義，去了包裝考察高濕更沒有意義；乳膏本身為半固體制劑，沒有必要進行除去內包裝的高濕試驗。
2.1.2可以為處方工藝的篩選提供依據(jù)，驗證處方組成的合理性，生產(chǎn)工藝的可行性和穩(wěn)定性
原料藥自身穩(wěn)定性特點在一定程度上決定了藥物的劑型，同時也決定了制劑的處方組成和生產(chǎn)工藝條件參數(shù)。例如，對于易氧化的原料藥，制劑時通常需加人抗氧劑或需通氮氣除氧；對酸堿敏感的原料藥，需確定合適的pH值范圍；對溫度敏感的原料藥，需選擇合適的滅菌方法和滅菌條件；特別是通過影響因素試驗可以考察新處方主藥與輔料之間是否發(fā)生了相互作用，以及輔料之間是否發(fā)生了相互作用等。
2.1.3可以選擇合理的包裝材料和容器，確定初步的貯藏條件
影響因素試驗可以了解制劑受光、熱、濕、氧等因素的影響程度，從而根據(jù)制劑的穩(wěn)定性，選擇和確定包裝、貯藏條件，保證藥品質量的穩(wěn)定性。如對光敏感的制劑應采用能避光的材料制成內包裝，并在暗處貯藏；對高溫敏感的藥物，在貯藏過程中應避免接觸到高溫。
2.1.4為加速試驗和長期試驗條件的確定提供依據(jù)
如果影響因素試驗結果表明，制劑在高溫60，40℃條件下樣品發(fā)生顯著變化，那么加速試驗的考察溫度不應采用常規(guī)的40℃條件而應適當降低溫度，長期試驗溫度也應作相應調整。如通過影響因素試驗發(fā)現(xiàn)注射用克拉維酸鉀對溫度敏感，那么有的研發(fā)者加速試驗采用25℃、長期試驗采用6℃，具有一定的合理性。
2.1.5可以了解藥物可能的降解途徑和降解產(chǎn)物，為分析方法的選擇提供依據(jù)
藥物在放置過程中會發(fā)生降解，而影響因素試驗就是使藥物在一個劇烈的條件如高溫、光照等發(fā)生降解，考察藥物可能的降解產(chǎn)物，通過對降解產(chǎn)物的定性或定量，可以了解藥物的降解途徑。當然，檢測和定量全部降解產(chǎn)物需要采用合適的分析方法，保證分離度、靈敏度等符合要求，這也是判斷有關物質檢查方法可行性的依據(jù)，是其方法學研究中的重要組成部分之一。
以上系統(tǒng)分析了影響因素試驗在處方工藝、質量研究、上市時的包裝選擇和上市后的貯藏條件確定上所起的作用，希望大家根據(jù)研究目的，確定需要進行的具體試驗，全面分析，綜合判斷，獲取信息，保證藥品的質量。但目前在審評過程中也經(jīng)常發(fā)現(xiàn)影響因素試驗的設計、條件的設置等方面還存在著問題和不足，下面將舉例詳細說明。
如上所述，制劑的影響因素試驗需綜合藥物的性質、劑型、臨床特點等，采用具體問題具體分析的方法，確定具體試驗項目、內容和條件，而采用簡單照搬方法是工作中經(jīng)常犯錯誤的原因之所在，下面將審評工作發(fā)現(xiàn)的常見問題歸納如下，希望在今后的研發(fā)工作中引起注意。
像性狀、有關物質、含量測定等直接反映藥物變化或降解情況的一般考察指標都會列入考察項目中，但與具體品種、具體劑型密切相關的關鍵指標卻往往被忽視、被丟失，這是試驗過程中經(jīng)常發(fā)生的事情，需引起充分關注。如粉針通常在臨床上需與輸液配伍使用，而對于溶解度低的主藥，不檢查配伍后不溶性微粒是否符合要求。當與葡萄糖注射液進行配伍試驗時，未考察5一羥甲基糠醛的變化情況；易發(fā)生分子間、分子內縮合的藥物如JB一內酰胺類藥，未考察聚合物含量如何變化；在進行低溫凍融試驗時，難溶性藥物有可能析出，但未考察主藥析出后的溶解情況；考察濕度對固體制劑片劑、膠囊和顆粒等影響時，不提供吸濕增重數(shù)據(jù)，從而不能了解水分的變化情況。
如乳膏等半固體制劑，指導原則中已經(jīng)明確說明宜采用30℃條件進行試驗，部分研發(fā)者仍采用常規(guī)的40℃條件，使乳膏劑有可能發(fā)生破乳，試驗失去意義。
盡管在進行一項影響因素試驗時控制外界因素的干擾難度大，但為了反映和達到試驗的目的，應采取適當?shù)拇胧ν饨绺蓴_因素進行控制。而往往這方面考慮欠缺。如乳膏進行光照試驗時，應采取措施如冷藏和／或置密閉容器中，以確保物理狀態(tài)變化如蒸發(fā)、熔化所造成的影響最小。若不采取措施控制外界溫度，隨著光照時間的延長樣品的溫度升高，試驗結果不能反映光照對藥物的影響。
影響因素試驗的種類很多，不同的試驗對保證藥品質量都起著重要作用。如難溶性藥物制成溶液劑時未進行低溫凍融試驗，就不能保證上市后的穩(wěn)定性；采用半通透性材料制成的包裝容器盛裝液體時，不考察低濕條件下藥物的穩(wěn)定性，尤其是在變更包材的補充申請中常遇到的現(xiàn)象。非PVC多層共擠膜包裝、盛裝液體制劑的塑料瓶等，它們均是采用半通透性材料制成內包裝，在穩(wěn)定性研究中不考察低濕條件下樣品的穩(wěn)定性，就不知道在低濕條件下水分是否透過容器發(fā)生丟失，主藥濃度是否變化。
由于難以獲悉已批準上市藥品處方中輔料的具體種類和用量，因此申報品種的處方組成是否合理，工藝是否可行，如抗氧劑的保護程度，pH范圍的合理性等，均需通過影響因素試驗進行考察，判斷申報品種的處方工藝合理性。反之，不進行影響因素試驗將直接影響到已有國家標準藥品處方工藝的合理性。
由于影響因素的種類很多，試驗的設計也比較復雜，下面就影響因素試驗中幾個比較關注的問題提出自己的考慮和認識，僅供參考。
進行影響因素試驗時帶不帶包裝應基于試驗的目的。不帶內包裝直接進行影響因素試驗是考察藥物固有的穩(wěn)定性，從而可以選擇合適的包裝材料和貯藏條件，同時篩選處方工藝的合理性；帶包裝是為了驗證包裝對藥品的保護程度，證明所選擇包裝的合理性。
一般地，影響因素試驗先采用不帶包裝進行試驗，但當實驗結果表明樣品不穩(wěn)定時，那么，需采用包裝，包括內包裝、外包裝，以說明所用包裝材料是否合適。如果帶包裝進行影響因素試驗時表明樣品仍不穩(wěn)定，那么，需重新選擇包裝材料，或重新篩選處方工藝。在進行一項影響因素實驗時，有時為了排除其他因素的干擾，需帶包裝進行試驗。例如，做注射劑的強光照射試驗時，安瓿本身是透光的，可以不去除內包裝，這樣還可以防止氧氣對藥物的破壞(有些注射劑是需充氮以增加穩(wěn)定性)，排除其他因素對試驗的影響。同樣西林瓶也是透光的，只要讓樣品受到強光照射(如倒放，不帶標簽)，也可不去除內包裝?？傊?，做某一項影響因素試驗時，是否去除包裝，最終取決于試驗的目的。
3.2關于配伍試驗考察時間、取樣點及檢測指標設置的考慮
部分制劑，像小針、粉針在臨床上需與其他輸液配伍后使用，配伍后藥物是否發(fā)生了沉淀、聚集等，是否發(fā)生了主藥與輸液之間的相互反應，針對這些可能發(fā)生的情況，需進行配伍試驗，以考察藥物與輸液配伍后的穩(wěn)定性。
一般情況下，配伍試驗需考察8 h內樣品的穩(wěn)定性。取樣點的設置通常為0．5，1，2，4，6，8 h。如果樣品在4 h測定結果不穩(wěn)定，也就是發(fā)生了顯著變化，而2 h內穩(wěn)定，那么必須在說明書上明確注明，樣品應在配伍后2 h內滴完，以保證藥物的穩(wěn)定性，保證臨床用藥的安全。
部分水針劑、粉針主藥含量很低，進行配伍試驗時，再稀釋到一定量溶媒中，含量更低，故建議采用檢測靈敏度較高的儀器進行含量測定。而不進行含量測定想通過其他指標進行控制含量是難以反映藥物質量的變化，因為在穩(wěn)定性考察指標中含量測定是非常重要的指標，它直接反應了藥品質量的變化。
3.3 關于低溫和凍融試驗的意義及兩者之間關系的認識
藥品在運輸、貯存或使用過程中可能會遇到較低的溫度，在這種條件下，藥品質量一旦發(fā)生變化，直接影響到臨床用藥的安全性。因此，低溫試驗、凍融試驗就是考察藥物在較低溫度條件下的穩(wěn)定性，從而在運輸、貯藏、使用過程中對外界條件的變化引起足夠的關注。例如，注射劑在較低的溫度下有可能引起析晶，那么就需要進行低溫凍融試驗，考察藥品在較低溫度下的穩(wěn)定性。進行低溫試驗或凍融試驗主要是根據(jù)藥品在運輸、貯存或使用過程中可能會遇到的溫度而確定。如果藥品在運輸、貯存或使用過程中溫度的變化范圍在冰點以上，一般進行低溫試驗；如果藥品在運輸、貯存或使用過程中溫度的變化范圍在冰點以下，一般進行凍融試驗。
如果藥物在進行高溫60，40℃影響因素試驗時發(fā)生顯著變化，結果已經(jīng)表明，樣品對溫度敏感，那么，沒有必要再繼續(xù)降低溫度進行影響因素試驗，而在進行加速試驗時就應該考慮在30℃或更低溫度條件下，長期試驗也應該選擇更低的溫度。
若申報生產(chǎn)已有國家標準藥品，已知藥物需在冰箱中4—8℃冷藏，這就表明藥物對溫度敏感，那么可不考察高溫如60℃或40℃對藥物穩(wěn)定性的影響。另外，基于影響因素試驗作用的多樣性，如果為了考察分析方法的可行性，高溫試驗也是方法學研究中的一部分。
通常高溫包括60，40℃，高濕包括RH 75％，90％，如果高溫60℃，高濕RH 90％試驗結果表明，樣品穩(wěn)定，那么不需要進行低條件下的穩(wěn)定性試驗；如果樣品發(fā)生顯著變化，那么需降低條件繼續(xù)考察。
如果通過檢索文獻資料或其他途徑，獲悉原料藥對高濕不穩(wěn)定，從而直接做了RH 75％的高濕試驗，并且吸濕增重5％以上，那么，可以免做RH 90％高濕試驗，因為實驗結果已經(jīng)表明，樣品對濕度不穩(wěn)定。
以上歸納和總結了影響因素試驗的作用和種類，分析了目前申報資料中常見問題，討論了影響因素方面的共性問題，希望研發(fā)者認識和重視影響因素試驗在藥品研發(fā)過程的重要性，保證研發(fā)工作完整性和科學性，確保上市藥品質量。
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2023基于中美藥典與ICH指導原則的分析方法開發(fā)項目管理、驗證及分析評價中統(tǒng)計學工具應用培訓班
質量研究是質量標準制訂的基礎，質量標準是質量保證體系的重要組成部分，對保證新原料藥及制劑放行時和貨架壽命期間的質量起到重要作用。質量標準中關鍵項目指標的識別與限度確定，脫離不開分析方法，分析方法的建立、驗證、轉移或確認又是通過對分析數(shù)據(jù)評價來實現(xiàn)的，藥品檢驗及其結果判定更要以分析數(shù)據(jù)為依據(jù)，為幫助企科學地運用統(tǒng)計學知識分析評估、解釋和處理所獲得的分析數(shù)據(jù)，我們定于
2023
年
02
月
24
日
-26
日
在
上海
舉辦
“
2023
基于中美藥典與
ICH
指導原則的分析方法開發(fā)項目管理、驗證及分析評價中統(tǒng)計學工具應用培訓班
”
02月25日
9:00-12:00
基于
ICHQ14
及
USP1220
分析方法生命周期的分析方法項目管理與關鍵技術
1.
藥物分析人員的日常培訓與實驗室有序高效管理
（法規(guī)、記錄、培訓、
COA
報告）
2.
基于
QbD
理念開展關鍵質量指標的把控實例分析
（晶型、殘留溶劑、有關物質、基因毒性雜質、
pKa/logP
、純度標化）
3.
以樣品物料平衡為主線的集約化分析項目管理
主講人：陳老師
中國科學院上海藥物研究所研究員
一直在做創(chuàng)新藥物和仿制藥物的質量研究與標準制訂。經(jīng)歷過十幾個創(chuàng)新藥研發(fā)到獲批的過程，她已經(jīng)形成獨特的思考方式、項目把控模式。考慮科研以外的管理、人員培訓、實驗室項目監(jiān)控等并把法規(guī)參透，于是陳博士可以把分析做成一個藥品研發(fā)整個鏈條中的一個強勢學科去推動整個新藥項目的開展。
基于中美歐最新版藥典與
ICHQ14
指導原則的分析方法開發(fā)與建立
1
）方法建立前的準備和文獻查詢；
2
）不同來源分析方法的比較研究（主要針對雜質檢測）；
3
）如何驗證所建立的分析方法適用于自研產(chǎn)品（系統(tǒng)適用性研究）；
4
）建立質量標準時，哪些雜質應采用準確法檢測、哪些雜質可采用限度法檢測。
5
）分析方法的穩(wěn)健性和操作設計空間研究（雜質會漏檢嗎？）；
6
）方法的變更管理內容研究（變更時“做減法”很難獲得批準）；
主講人：謝老師
上海市食品藥品檢驗所
曾發(fā)表多篇溶出度和有關物質研究的文章，引起業(yè)內矚目。
02月26日
9:00-12:00
13:30-16:30
一、方法驗證基本要求
1
分析方法驗證適用范圍
2.
分析方法的生命周期管理
3
可報告范圍確定
4
穩(wěn)定性指示方法
5
多變量分析方法
二、分析方法驗證的主要內容及關鍵要點
1
專屬性評估，多種方法驗證方法的專屬性
2
準確度實驗設計原則和可接受標準
3
精密度實驗設計原則和可接受標準
4
工作范圍確定
4.1
校準模型建立 線性或非線性和范圍設計的基本原則
4.2
低范圍限的驗證，檢測限和定量限的評估
5
方法耐用性的設計和評價
6
系統(tǒng)適用性試驗的選擇
三、分析方法評價和使用中的統(tǒng)計學工具
1
、測量不確定度及其應用
2
、異常值的檢驗與剔除（
USP<1010>
）
3
、精密度和準確度評價（
USP<1210>
）
3.1
準確度和精密度分別驗證
3.2
準確度和精密度綜合驗證
4
、檢測限和定量限的評估（
USP<1210>
）
主講人：
王老師 藥典委員會委員、原省藥檢驗院副院長、主任藥師 中國藥科大學兼職教授，博士生導師，國家藥典委員會理化專業(yè)委員會委員，還是多家藥學雜志的編委。2011年獲中國藥學發(fā)展獎獎勵工作委員會和長江藥學發(fā)展基金會頒發(fā)的"2011年度中國藥學發(fā)展獎-食品藥品質量檢測技術獎的突出成就獎"。已在國內外相關雜志發(fā)表論文160余篇，主編出版《藥品檢驗》等專著多部，參與《中國藥品檢驗操作規(guī)程》等和多部專著的編寫，是《中國藥典分析檢測技術指南》副主編，還參與中國藥典二部部分品種和四部的部分通則的英文版編審工作。
會務費
:
2500
元
/
人
（會務費包括：發(fā)票、培訓、答疑、資料等）
（參加朋友圈積攢活動最高可優(yōu)惠
5
00元/人）
培訓報名聯(lián)系人
：
王老師
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【線上】藥企合規(guī)性自檢內審專管人員內部檢查技巧實戰(zhàn)應用
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上海
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2
月23-24日
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【上?！?023基于中美藥典與ICH指導原則的分析方法開發(fā)項目管理、驗證及分析評價中統(tǒng)計學工具應用培訓班
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線上
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2
月25-26日
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【線上】中美歐生物制品注冊遞交全流程及資料準備與案例分析
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月25-26日
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【線上】抗腫瘤雙抗開發(fā)及申報要點
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2
月25-26日
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【線上】雙抗類藥物安全性評價與藥代動力學研究
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月25-26日
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【線上】AAV基因治療產(chǎn)品非臨床評價研究策略
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月25-26日
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【線上】穩(wěn)定細胞株構建與上游工藝技術及實現(xiàn)
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【線上】從研發(fā)到臨床GMP實施要點培訓班
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月25-26日
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【線上】藥品研發(fā)項目管理全流程實施
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【線上】藥品注冊事務體系構建及實戰(zhàn)申報執(zhí)行策略實操
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【線上】細胞治療產(chǎn)品開發(fā)全流程及申報審評要點
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【線上】抗體藥物工藝驗證及轉移、病毒滅活驗證、下游工藝性能確認策略實施
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