【納米】ACS Nano | 重慶大學(xué)王亞洲：基于樹突狀細(xì)胞抗原提呈構(gòu)建仿生納米藥物遞送系統(tǒng)增強抗膠質(zhì)瘤效應(yīng)
【納米】ACS Nano | 重慶大學(xué)王亞洲：基于樹突狀細(xì)胞抗原提呈構(gòu)建仿生納米藥物遞送系統(tǒng)增強抗膠質(zhì)瘤效應(yīng)
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以下文章來源于ACS材料X ，作者ACS Publications
探索科學(xué)，前瞻未來
英文原題： Tumor–Antigen Activated Dendritic Cell Membrane-Coated Biomimetic Nanoparticles with Orchestrating Immune Responses Promote Therapeutic Efficacy against Glioma
通訊作者 ： 王亞洲，重慶大學(xué)醫(yī)學(xué)院；尹鐵英，重慶大學(xué)生物工程學(xué)院
作者 ： Xiaoyue Ma （馬曉悅） , Lei Kuang （曠磊） , Ying Yin （殷瑛） , Lin Tang （唐淋） , Yu Zhang （張渝） , Qin Fan （樊沁） , Bingyi Wang （王冰怡） , Zhufeng Dong （董駐峰） , Wei Wang （王威） , Tieying Yin* （尹鐵英） , and Yazhou Wang* （王亞洲）
背景介紹
膠質(zhì)瘤（ Glioma ）是中樞神經(jīng)系統(tǒng)（ Central Nervous System ， CNS ）常見惡性腫瘤，其預(yù)后差、復(fù)發(fā)高和死亡率高，目前臨床治療手段有限，膠質(zhì)瘤病患中位生存期僅有 15 個月。血腦屏障（ Blood Brain Barrier, BBB ）和腫瘤微環(huán)境（ Tumor microenvironment ， TME ）的免疫抑制是造成這一困境的主要原因。隨著仿生納米醫(yī)學(xué)的快速發(fā)展，樹突狀細(xì)胞 （ Dendritic cell, DC ） 可以通過體外刺激使其活化成熟，從而調(diào)控 T 細(xì)胞活化，促進抗腫瘤免疫，基于此，構(gòu)建活化成熟的 DC 細(xì)胞膜（ aDCM ）包覆修飾的仿生納米載藥平臺， aDCM@PLGA/RAPA (Scheme1) ，該遞送體系能夠通過 aDCM 激活 CD8 + T 細(xì)胞，重塑膠質(zhì)瘤腫瘤免疫微環(huán)境，增加 NK 細(xì)胞浸潤比例，減少外周免疫器官中衰竭的 T 細(xì)胞，同時，聯(lián)合抗腫瘤藥物的遞送，協(xié)同增強腫瘤殺傷效應(yīng)，為個性化免疫治療及靶向藥物遞送提供了新策略和潛在的簡便高效的技術(shù)平臺。
Scheme 1. Sequential process of aDCs and the synergistic effect of aDCM@PLGA/RAPA drug delivery nanoplatform, directly or indirectly to activate immunotherapy.
文章亮點
近日，重慶大學(xué)醫(yī)學(xué)院王亞洲教授課題組報道了將 DC 在體外進行 刺激 活化，仿生設(shè)計與構(gòu)建了一種腫瘤抗原活化成熟的 DC 膜（ aDCM ）修飾 的納米藥物遞送系統(tǒng)，該系統(tǒng)具有以下優(yōu)勢 : 1) aDCM 具有抗原遞呈活性，可激活天然 CD8 + T 細(xì)胞直接殺傷腫瘤細(xì)胞和輔助免疫治療，從而促進腫瘤免疫效應(yīng) ; 2) aDCM 可以保留 DC 細(xì)胞相關(guān)膜蛋白的原位活性，實現(xiàn)非侵入式的 BBB 穿越，到達中樞神經(jīng)系統(tǒng) ; 3) DC 可通過提呈的腫瘤抗原被同源腫瘤細(xì)胞進行識別攝取，增強體系主動靶向特性 ; 4) 該體系可改善腫瘤微環(huán)境，抑制和預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移 ; 5) 免疫微環(huán)境激活協(xié)同藥物靶向遞送增強抗膠質(zhì)瘤效應(yīng)。
Figure 1. Characterization of DCs activation and aDCs membrane-coated PLGA/RAPA.
Figure 1 中，將腫瘤細(xì)胞裂解蛋白 (Tumor cell lysate, TCL) 加入到 DCs 培養(yǎng)液中，刺激 DCs 進行抗原提呈得到活化成熟 DCs （ aDCs ），通過流式細(xì)胞儀，以 CD11c 、 MHC-II 、 CD80 及 CD86 為標(biāo)志物檢測負(fù)載 TCL 后的成熟及分化程度 , 同時通過激光共聚焦顯微鏡（ Confocal laser scanning microscope ， CLSM ）直觀表征了 TCL 體外激活 DC 的動態(tài)過程。
Figure 2. Cell homologous absorption and evaluation of blood-brain barrier.
Figure2 中，通過體內(nèi)外模型證明了 aDCM@PLGA/RAPA 可以透過 BBB 到達腫瘤部位，同時，細(xì)胞攝取結(jié)果結(jié)合體外透 BBB 結(jié)果進一步證明了同源腫瘤細(xì)胞裂解液活化成熟的 aDCM@PLGA/RAPA 更容易被此腫瘤細(xì)胞攝取，表現(xiàn)出 aDCM@PLGA/RAPA 的體外同源靶向性。
Figure 3. The anti-tumoral effects of aDCM@PLGA/RAPA in glioma-bearing mice.
Figure 3 中，建立 C6-Luc 原位膠質(zhì)瘤模型，通過觀察 C6-Luc 生物發(fā)光強度變化，生存曲線，體重變化及免疫組化等方式探究了 aDCM@PLGA/RAPA 對原位膠質(zhì)瘤模型的腫瘤抑制情況，如圖所示， aDCM@PLGA/RAPA 治療后，小鼠腫瘤體積顯著減小，生存期延長，腫瘤惡性程度及增值能力降低。
Figure 4. In vitro and in vivo immune cells activation by aDCM@PLGA/RAPA.
基于前述抗腫瘤效應(yīng)實驗結(jié)果，在 Figure 4 中，深入探討了 aDCM 體內(nèi)外間接激活免疫反應(yīng)的評價，首先使用 C6 腫瘤細(xì)胞裂解液激活的 aDCM 與 BMDCs 共培養(yǎng)之后 BMDCs 成熟程度增加，同時分泌的免疫刺激細(xì)胞因子增加。進而在體內(nèi)直接激活免疫反應(yīng)實驗表明： aDCM@PLGA/RAPA 治療組小鼠原位膠質(zhì)瘤組織中浸潤 T 細(xì)胞比例顯著提高。同時，通過 ELISA 檢測分泌的細(xì)胞因子， aDCM@PLGA/RAPA 給藥組明顯高于其它治療組，說明其能夠一定程度上激活體內(nèi)免疫反應(yīng)，協(xié)同增強抗腫瘤效應(yīng)。
Figure 5. In vivo prophylactic efficiency of aDCM@PLGA.
基于 aDCM 良好的體內(nèi)外免疫激活效應(yīng)，在 Figure. 5 中，進一步分析探討了 aDCM@PLGA 在預(yù)防腫瘤定植、生長的抑制效應(yīng)。 C6-Luc 原位植入前第 21 、 14 和 7 天分別用 Saline 、 PLGA 、 aDCM@PLGA 進行干預(yù)處理，腫瘤浸潤 T 細(xì)胞比例、細(xì)胞因子分泌以及 C6-Luc 生物發(fā)光強度變化，生存曲線等證明了 aDCM@PLGA 具有一定的個性化預(yù)防性癌癥疫苗作用，從而使得其具有抑制膠質(zhì)瘤術(shù)后復(fù)發(fā)的潛力。
總結(jié)/展望
本文報道了一種活化成熟 DC 膜包被的仿生納米粒 (aDCM@PLGA/RAPA) 應(yīng)用于原位膠質(zhì)瘤模型的免疫微環(huán)境響應(yīng)與重塑的藥物遞送。一方面， aDCM@PLGA/RAPA 可以協(xié)助 RAPA 穿透血腦屏障在腫瘤微環(huán)境靶向積聚；另一方面， aDCM@PLGA/RAPA 可以通過直接和間接兩種方式激活 T 細(xì)胞。同時該研究為調(diào)節(jié) DC 細(xì)胞的抗原提呈和開發(fā)針對多種腫瘤類型的個性化免疫治療提供了一個簡單有效的技術(shù)平臺。
相關(guān)論文發(fā)表在 ACS NANO 上，論文通訊作者為重慶大學(xué)醫(yī)學(xué)院王亞洲教授，論文第一作者為重慶大學(xué)生物工程學(xué)院碩士研究生生馬曉悅；重慶大學(xué)生物工程學(xué)院尹鐵英教授是論文的共同通訊作者。
通訊作者信息：
王亞洲 重慶大學(xué)醫(yī)學(xué)院
王亞洲，中美聯(lián)合培養(yǎng)博士，重慶大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授 / 博導(dǎo)，副院長；主要圍繞組織微環(huán)境響應(yīng)生物醫(yī)用材料的仿生構(gòu)建與生物學(xué)效應(yīng)開展研究，并聚焦于中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤免疫微環(huán)境響應(yīng)藥物遞送，以及匹配損傷修復(fù)病理生理過程血管內(nèi)支架構(gòu)建等兩個領(lǐng)域，近三年在 ACS nano 、 Nano letters 、 Biomaterials 、 Bioactive materials 、 NPG asia materials 、 Journal of controlled release 、 Chemical engineering journal 、 Nanoscale 等期刊上發(fā)表了一系列研究論文，在上述研究領(lǐng)域形成了較為鮮明的研究特色。
課題組主頁 : http://med.cqu.edu.cn/info/1379/1490.htm
尹鐵英 重慶大學(xué)生物工程學(xué)院
尹鐵英，重慶大學(xué)生物工程學(xué)院副教授、博士、博士生導(dǎo)師；致力于在心血管生物力學(xué)、心血管植介入器械方面開展研究，重點關(guān)注血管損傷后功能恢復(fù)的機理研究以及血管植入物的仿生納米功能涂層改性?，F(xiàn)任中國生物材料學(xué)會材料生物力學(xué)分會委員及副秘書長、中國生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)會康復(fù)工程分會委員。
課題組主頁 : http://bio.cqu.edu.cn/info/1019/1194.htm
出版信息：
ACS Nano 2023, ASAP
Publication Date: January 23, 2023
https://doi.org/10.1021/acsnano.2c09033
Copyright ? 2023 American Chemical Society