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【有機】α-硼基卡賓的不對稱轉(zhuǎn)移反應(yīng)

時間：2024-04-08 來源：瀏覽：

【有機】α-硼基卡賓的不對稱轉(zhuǎn)移反應(yīng)

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卡賓是有機化學(xué)中重要的中間體，具有豐富的反應(yīng)性，涉及卡賓的有機反應(yīng)在藥物化學(xué)、農(nóng)藥化學(xué)以及材料化學(xué)中廣泛應(yīng)用?？捎糜诖呋磻?yīng)，特別是不對稱催化反應(yīng)的新型卡賓的發(fā)現(xiàn)是卡賓化學(xué)發(fā)展的核心推動力，不僅會豐富卡賓轉(zhuǎn)移產(chǎn)物的類型，還為新型卡賓轉(zhuǎn)移反應(yīng)的發(fā)現(xiàn)奠定基礎(chǔ)。過去的幾十年中，過渡金屬催化主族元素（如碳、硅、磷、硫等）取代卡賓的不對稱轉(zhuǎn)移反應(yīng)已經(jīng)被廣泛用于多種碳-碳或碳-雜原子鍵的構(gòu)筑。與這些元素的官能團相比，硼酸或硼酸酯基團由于其Lewis酸性、與醇或胺等親核試劑可逆結(jié)合的傾向以及形成氫鍵的能力而展示出獨特的化學(xué)以及生物特性，在合成化學(xué)、材料科學(xué)、化學(xué)傳感以及藥物發(fā)現(xiàn)中被廣泛應(yīng)用?？梢灶A(yù)見，結(jié)合了卡賓與硼基團的α-硼基卡賓在有機硼合成中將有著獨特的應(yīng)用潛力。然而α-硼基卡賓的研究卻非常有限，這主要是由于α-硼基的強Lewis酸性使得一般重氮前體難以穩(wěn)定存在，目前僅有基于大位阻α-硼氮雜環(huán)重氮或α-四配位硼基磺酰腙取代的兩類硼基卡賓被用于過渡金屬催化的轉(zhuǎn)移反應(yīng)。整體而言，目前α-硼基卡賓的生成方式非常有限，結(jié)構(gòu)類型單一，且其催化不對稱轉(zhuǎn)移反應(yīng)還未見報道，極大地限制了其應(yīng)用潛力。

南開大學(xué)朱守非 課題組一直致力于拓展卡賓化學(xué)在有機硼構(gòu)筑方面的應(yīng)用，發(fā)展了系列不同官能團取代卡賓以及不飽和卡賓的B-H鍵插入反應(yīng)（ J. Am. Chem. Soc . 2013 , 135 , 14094; J. Am. Chem. Soc. 2017 , 139 , 3784; ACS Catal. 2018 , 8 , 7351; J. Am. Chem. Soc . 2018 , 140 , 10663; J. Am. Chem. Soc . 2020 , 142 , 20924; CCS Chem . 2021 , 3 , 1721; Angew. Chem. Int. Ed . 2021 , 60 , 24214; Chin. J. Chem. 2021 , 39 , 3211; Angew. Chem. Int. Ed. 2022 , 61 , e202203343; ACS Catal. 2022 , 12 , 10654; Chem. Sci . 2023 , 14 , 9186; Sci. Adv . 2023 , 9 , eadj2486.）。最近，該課題組發(fā)展了一類全新的 1-硼基環(huán)丙烯的卡賓前體，其能夠在銅催化下發(fā)生選擇性開環(huán)生成α-烯基-α-硼基卡賓，進而發(fā)生一系列不對稱卡賓轉(zhuǎn)移反應(yīng)，包括B-H鍵插入、Si-H鍵插入、環(huán)丙烷化反應(yīng)以及環(huán)丙烷化/Cope重排反應(yīng) （圖1）。本研究發(fā)展的α-硼基卡賓前體易于合成、易于修飾改造、結(jié)構(gòu)多樣性好、適合催化不對稱轉(zhuǎn)化，能用于多種不對稱卡賓轉(zhuǎn)移反應(yīng)，不僅為新型手性含硼化合物的合成提供了有效方法，還深化了對α-硼基卡賓反應(yīng)性的理解。相關(guān)成果發(fā)表在 J. Am. Chem. Soc. 上。

圖1. α-硼基卡賓的研究進展

手性雙噁唑啉配體 L1 與離子性一價銅鹽Cu(MeCN) ₄ PF ₆ 形成的配合物能夠高效、高對映選擇性地催化1-硼基環(huán)丙烯衍生α-硼基卡賓的不對稱B-H鍵、Si-H鍵插入反應(yīng)，環(huán)丙烷化反應(yīng)以及環(huán)丙烷化/Cope重排反應(yīng)，并展現(xiàn)出了良好的官能團耐受性，得到了系列結(jié)構(gòu)新穎的手性烯丙基偕二硼、手性烯丙基偕硅硼、手性環(huán)丙基硼以及手性環(huán)庚二烯基硼類化合物（圖2，圖3）。

圖2. 銅催化α-硼基的不對稱B-H/Si-H鍵插入反應(yīng)

圖3. 銅催化α-硼基卡賓的不對稱環(huán)丙烷化以及環(huán)丙烷化/Cope重排反應(yīng)

這些結(jié)構(gòu)新穎的手性有機硼化合物具有豐富的轉(zhuǎn)化潛力，不僅能夠發(fā)生Bpin基團的轉(zhuǎn)化，如氧化為醇、同系化增碳等，還能通過多步轉(zhuǎn)化合成結(jié)構(gòu)更為復(fù)雜的多手性中心分子（圖4）。

圖4. 產(chǎn)物的轉(zhuǎn)化

在B-H鍵插入反應(yīng)的氘代實驗中，硼和氘加成到同一個碳上，說明反應(yīng)可能經(jīng)歷了卡賓插入的過程（圖5a, I）。原位紅外測定的B-H鍵插入反應(yīng)的動力學(xué)級數(shù)表明反應(yīng)對環(huán)丙烯底物 1a 、銅催化劑為一級，對硼烷加合物為零級（圖5a, II），說明環(huán)丙烯開環(huán)可能是反應(yīng)的決速步，這與DFT計算結(jié)果相符合。對1-硼基環(huán)丙烯 1a 中 C ₁ 和 C ₂ 的Hirshfeld電荷分布計算結(jié)果表明，硼基的空p軌道對烯鍵有明顯的極化作用，使得與其相連的C1具有更多負電荷，更容易被缺電子的Cu催化劑進攻（圖5b）。而在底物與催化劑形成的配位中間體 Int-Cu-S 中，Cu-C1的鍵長比Cu-C2的鍵長稍短，而C1-C3鍵較C2-C3鍵更長，表明Cu中心確實更傾向于進攻C1端從而活化C1-C3鍵。另一方面，對兩種開環(huán)方式的過渡態(tài)分析表明，在硼端開環(huán)的過渡態(tài) RO-TS-B 的能量確實比氫端開環(huán)過渡態(tài) RO-TS-H 的能量要低，這可能是由于，在 RO-TS-B 中硼基的空p軌道與卡賓碳的缺電子p軌道近乎垂直（76.4°），避免了共軛，由于硼的電負性比碳低，因而主要表現(xiàn)出σ-給電子效應(yīng)，有利于穩(wěn)定過渡態(tài)；而在 RO-TS-H 中，硼基的空p軌道與卡賓碳缺電子p軌道處于近乎平行的狀態(tài)（19.3°），兩者可通過C1-C2的烯鍵共軛，穩(wěn)定性較差，因而能量更高。此外，通過對三種產(chǎn)物絕對構(gòu)型的分析，他們發(fā)現(xiàn)卡賓捕獲試劑（硼烷、硅烷、烯烴）都是從卡賓的 Re 面進攻的，這表明三類反應(yīng)可能有共通的手性模型（圖5c, I）。通過對銅卡賓位阻圖的分析，可以發(fā)現(xiàn)卡賓的東北（NE）與西南（SW）部分被手性雙噁唑啉配體的兩個芳基所屏蔽，而環(huán)丙烯形成的卡賓部分就坐落在由西北（NW）到東南（SE）的溝壑之中。由于硼基的空2p軌道要盡量避免與卡賓碳的p軌道共軛，因此Bpin基團采取與卡賓平面相垂直的取向，屏蔽了整個南部區(qū)域。因此，卡賓捕獲試劑從位阻最小的西北處進攻能量最低（圖5c, IV），得到了 Re 面進攻的產(chǎn)物（圖5c, II, III）。綜合來看，硼基有兩個作用，一方面極化了烯基，誘導(dǎo)了環(huán)丙烯開環(huán)的化學(xué)選擇性；另一方面，硼基與卡賓平面近乎垂直的構(gòu)象增大了卡賓的位阻和剛性，使催化劑的手性空腔能夠有效識別反應(yīng)的手性面，實現(xiàn)了不同卡賓轉(zhuǎn)移反應(yīng)的手性控制。

圖5. α-硼基卡賓不對稱轉(zhuǎn)移反應(yīng)的機理研究

最后，他們通過計算分析比較了Bpin取代、COOMe取代以及H取代三類卡賓的性質(zhì)（圖6）。電荷分解分析（CDA）表明，Bpin取代卡賓中的卡賓殘基對金屬銅中心轉(zhuǎn)移的電荷密度（0.181）最小，而且其LUMO能量（-5.391）相較于其它兩類卡賓也更高，這表明α-硼基卡賓可能是親電性較弱的一類卡賓。Bpin取代卡賓的LUMO能量以及親電指數(shù)ω與H取代卡賓的類似，這表明這兩類卡賓在電子性質(zhì)上較為相似，因而α-烯基-α-硼基卡賓應(yīng)該是一類給體型卡賓。

圖6. 不同卡賓的性質(zhì)比較

總之，朱守非課題組報道了1-硼基環(huán)丙烯這類全新的α-硼基卡賓前體，其在手性銅催化下能夠發(fā)生選擇性開環(huán)生成α-硼基卡賓，并發(fā)生系列不對稱轉(zhuǎn)移反應(yīng)之中，生成結(jié)構(gòu)獨特、類型新穎、轉(zhuǎn)化豐富的手性有機硼化合物，包括手性烯丙基偕二硼、手性烯丙基偕硅硼、手性環(huán)丙基硼以及手性環(huán)庚二烯基硼等。機理研究表明反應(yīng)的決速步應(yīng)該在環(huán)丙烯開環(huán)這一步，且硼基團對反應(yīng)化學(xué)選擇性以及對映選擇性的控制有著重要作用。該工作填補了α-硼基卡賓不對稱轉(zhuǎn)移反應(yīng)研究的空白，深化了對α-硼基卡賓的性質(zhì)理解以及其轉(zhuǎn)移過程中的手性控制規(guī)律認知，為結(jié)構(gòu)新穎的有機硼的高效合成提供了新的思路。

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