Circulation | 上海交通大學卜軍團隊發(fā)現(xiàn)腹主動脈瘤形成的新機制
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腹主動脈瘤是一種嚴重的主動脈疾病，目前尚無有效的藥物治療方法。 核激素受體LXRα(肝臟X受體α)由 NR1H3 基因編碼，是與幾種血管病變相關(guān)的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄介質(zhì)，但其在AAA中的作用尚不清楚。
2024年4月2日，上海交通大學卜軍團隊在 Circulation （IF=38）在線發(fā)表題為“ LXRα Promotes Abdominal Aortic Aneurysm Formation Through UHRF1 Epigenetic Modification of miR-26b-3p ”的研究論文， 該研究發(fā)現(xiàn)LXRα通過UHRF1表觀遺傳修飾miR-26b-3p促進腹主動脈瘤形成。 在AAA患者和血管緊張素II或CaCl 2 處理小鼠的主動脈中觀察到LXRα上調(diào)。在2種小鼠模型中，敲除全局或血管平滑肌細胞特異性 Nr1h3 可抑制AAA的形成。LXRα功能的喪失可阻止細胞外基質(zhì)變性、炎癥和血管平滑肌細胞表型轉(zhuǎn)換。
通過轉(zhuǎn)錄組測序和染色質(zhì)免疫沉淀測序的綜合分析，發(fā)現(xiàn)表觀遺傳主調(diào)控因子 Uhrf1 是LXRα的直接靶基因。在血管緊張素II和CaCl 2 誘導的小鼠模型中，UHRF1(泛素樣含有PHD和RING finger結(jié)構(gòu)域1)一致增強了AAA發(fā)展的易感性。然后，在血管平滑肌細胞中使用CUT&Tag(靶下切割和標記)、RRBS(亞硫酸氫鹽還原測序)和ATACseq(轉(zhuǎn)座酶可及染色質(zhì)測序)測定了UHRF1介導基因的CpG甲基化狀態(tài)和啟動子可及性，結(jié)果表明，UHRF1募集到miR-26b的啟動子導致DNA超甲基化，并伴有相對封閉的染色質(zhì)狀態(tài)。miR-26b-3p的低表達與AAA患者的高風險相關(guān)，維持miR-26b-3p的表達可以阻止AAA的進展，緩解整體病理過程。 該研究揭示了LXRα/UHRF1/miR-26b-3p軸在AAA中的關(guān)鍵作用，并為AAA提供了潛在的生物標志物和治療靶點。
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