嵌合抗原受體（CAR）是過(guò)繼細(xì)胞療法（ACT）細(xì)胞設(shè)計(jì)和生產(chǎn)的一項(xiàng)突破。 表達(dá)這種受體的CAR-T細(xì)胞通過(guò)在合成構(gòu)建體中包含抗原特異性結(jié)合區(qū)而被重新定向到預(yù)定的靶點(diǎn)。程序化特異性細(xì)胞的優(yōu)勢(shì)已在許多異種移植模型中得到證實(shí)，顯然，與未修飾的細(xì)胞相比，抗原特異性細(xì)胞具有更高的準(zhǔn)確性、效力與更少的脫靶效應(yīng)。在調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）內(nèi)誘導(dǎo)CAR表達(dá)已被提出作為自身免疫性和炎癥性疾病、移植物抗宿主病（GVHD）和器官移植排斥反應(yīng)的一種假定治療方法。

由于CAR （圖1） 作為一種潛在的免疫調(diào)節(jié)工具的價(jià)值得到認(rèn)可，它正在迅速占領(lǐng)免疫治療領(lǐng)域。 CAR-Treg在早期的小鼠研究中的功效與多克隆對(duì)應(yīng)物相比，更能防止實(shí)體器官的排斥癥狀，這有力地證明了這項(xiàng)技術(shù)值得大力研究。現(xiàn)有描述以移植耐受為目的的CAR-Treg生成的研究已經(jīng)確定了CAR-Treg的耐受性活性和單鏈片段變量（scFv）的抗原偏好，并提供了一些關(guān)于體內(nèi)持久性的信息；盡管如此， 對(duì)于長(zhǎng)期的CAR-Treg治療，仍然存在其他問(wèn)題。

圖1.  CAR的模塊結(jié)構(gòu)。CAR的結(jié)構(gòu)可以根據(jù)感興趣的目標(biāo)和功能來(lái)修改。ScFv片段具有抗原特異性，通常來(lái)源于針對(duì)目標(biāo)抗原的mAbs。鉸鏈結(jié)構(gòu)是一個(gè)可選的組成部分，可以增加細(xì)胞因子的產(chǎn)生，增強(qiáng)增殖，或促進(jìn)跨膜遷移?？缒そY(jié)構(gòu)域?qū)C組分固定在IC組分上，也可能在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中發(fā)揮作用。成本刺激結(jié)構(gòu)域可以影響信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，增加細(xì)胞擴(kuò)張率，并防止T細(xì)胞衰竭。它們可以單獨(dú)使用或組合使用，這取決于所需的效果。第四代CAR-T細(xì)胞引入了產(chǎn)生細(xì)胞因子的轉(zhuǎn)基因，有助于細(xì)胞的抑制或毒作用，這取決于其目的。IgG：免疫球蛋白G；IgD：免疫球蛋白D；OX40：腫瘤壞死因子受體超家族成員4；ICOS：CD278；CD40L：CD40配體；M _? ：巨噬細(xì)胞；TLR：Toll樣受體。

CAR-Treg作為同種異體移植受者的耐受性介質(zhì)具有巨大的潛力，應(yīng)該得到更多的關(guān)注。因此， 英國(guó)牛津大學(xué)的Fadi Issa研究團(tuán)隊(duì)對(duì)現(xiàn)階段CAR-Treg的研究進(jìn)行了回顧 ，以突出這一領(lǐng)域的需求并鼓勵(lì)更多的研究工作，同時(shí)確定在實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展到臨床應(yīng)用之前必須解決的信息缺失領(lǐng)域問(wèn)題。

研究結(jié)果表明，攜帶常用CD28共刺激結(jié)構(gòu)域的CAR具有足夠的抑制能力來(lái)防止體內(nèi)同種異體移植排斥反應(yīng)，但表現(xiàn)出持久性的降低，這可能歸因于導(dǎo)致早期衰竭的基礎(chǔ)激活水平。 有必要探索其他共刺激域的結(jié)合，并確定它們對(duì)Treg的激活、增殖和強(qiáng)直信號(hào)傳導(dǎo)的影響。 更長(zhǎng)的持久性意味著兩次輸注之間的時(shí)間跨度更大，從而減少了患者的藥物負(fù)擔(dān)和生產(chǎn)新批次CAR-Treg相關(guān)的制造成本。

仍有待克服的主要障礙是人類白細(xì)胞抗原（HLA）特異性CAR-Treg在體內(nèi)的未知安全狀況。 盡管美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）和歐洲藥品管理局（EMA）已經(jīng)批準(zhǔn)了兩種基于CAR的療法用于癌癥治療，但臨床試驗(yàn)的結(jié)果表明了有關(guān)CAR療法的安全性的幾個(gè)問(wèn)題。盡管到目前為止還沒(méi)有臨床試驗(yàn)可以提供關(guān)于CAR-Treg對(duì)人類的不良影響的報(bào)道，但通過(guò)常規(guī)CAR-T細(xì)胞療法進(jìn)行的觀察可用于創(chuàng)建預(yù)期的潛在副作用的全部?jī)?nèi)容。但是，Treg亞群的獨(dú)特功能可能會(huì)在移植方面帶來(lái)一系列尚未確定的新問(wèn)題；例如，旁觀者抑制和耐受環(huán)境的創(chuàng)造可能會(huì)促進(jìn)病原體和惡性細(xì)胞的存活，造成與傳統(tǒng)免疫抑制劑下的長(zhǎng)期影響。因此， 在這一領(lǐng)域能夠超越臨床前研究之前，對(duì)潛在的不良反應(yīng)、最佳劑量和過(guò)繼轉(zhuǎn)移的時(shí)機(jī)進(jìn)行徹底檢查是至關(guān)重要的。 如果可以緩解安全問(wèn)題，并且如果完成進(jìn)一步的研究以提高對(duì)體內(nèi)CAR-Treg行為和動(dòng)力學(xué)的理解，那么HLA特異性CAR的治療益處是其在移植中的應(yīng)用非常樂(lè)觀的一個(gè)原因。

關(guān)鍵詞：嵌合抗原受體（CAR）；調(diào)節(jié)性T細(xì)胞；異性免疫；CAR設(shè)計(jì)；基因編輯

以上內(nèi)容來(lái)自：Sabrina Wright, Conor Hennessy, Joanna Hester, Fadi Issa. Chimeric Antigen Receptors and Regulatory T Cells: The Potential for HLA-Specific Immunosuppression in Transplantation [J]. Engineering, 2022, 10(3): 30-43.