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光驅(qū)動(dòng)多重Sigmatropic重排反應(yīng)立體選擇性合成多取代共軛二烯

時(shí)間：2024-04-21 來源：瀏覽：

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在有機(jī)化學(xué)中，兩性離子，也被稱為偶極離子，包含相等數(shù)量的帶正電荷和帶負(fù)電荷的官能團(tuán)。對這些偶極離子的性質(zhì)和應(yīng)用的研究極大地豐富了有機(jī)合成的方法。1,2-偶極離子(即ylides)是有機(jī)合成領(lǐng)域中的重要中間體(圖1a)，相關(guān)的人名反應(yīng)包括Wittig反應(yīng)、Claisen重排、Corey-Chaykovsky反應(yīng)、Stevens重排、Sommelet-Hauser重排和Doyle-Kirmse重排等。除此之外，1,3-偶極離子的環(huán)加成反應(yīng)，極大地?cái)U(kuò)展了(雜)環(huán)分子的合成 (圖1b)。與此同時(shí)，對1,n-偶極體(n > 3)中間體合成復(fù)雜功能分子中的應(yīng)用仍然是非常有限的。大部分的研究進(jìn)展集中在鈀或金介導(dǎo)的1,4偶極離子及其在環(huán)加成中的應(yīng)用。僅報(bào)道了兩個(gè)直接觀察到導(dǎo)致分子內(nèi)鍵形成的瞬態(tài)無金屬1,n-偶極離子中間體(n = 4或8)的例子。不含貴金屬的1,n-偶極離子(n > 3)在有機(jī)合成中的實(shí)際應(yīng)用，特別是通過化學(xué)和立體選擇的Sigmatropic重排合成復(fù)雜的有機(jī)分子，尚未得到發(fā)展。

圖1. 有機(jī)合成中的偶極離子(n = 1~8)。。圖片來源： Angew. Chem.

1,3-共軛二烯是重要的結(jié)構(gòu)單元，普遍存在于天然產(chǎn)物、生物活性分子和功能材料中。因此，建立簡便的合成1,3-二烯的模塊化方法勢在必行。雖然羰基烯烴化、過渡金屬催化的交叉偶聯(lián)反應(yīng)和炔氫烯化被認(rèn)為是構(gòu)建共軛二烯的常用手段，但這些方法要么涉及多個(gè)步驟，要么需要昂貴的金屬催化劑。其中一些化合物本身原子經(jīng)濟(jì)性差，或不能用于多取代共軛二烯的合成。因此，開發(fā)直接的、高度原子化和階梯經(jīng)濟(jì)的方法來構(gòu)建立體多取代共軛二烯仍然是迫切需要的。

華東師范大學(xué)劉路 教授課題組一直從事惰性σ鍵的選擇性激活與重組，在前期研究中，利用卡賓中間體及其類似物，已經(jīng)先后開發(fā)了苯酚、萘酚、甲苯等的高化學(xué)選擇性和位點(diǎn)選擇性碳?xì)滏I官能團(tuán)化反應(yīng) ( J. Am. Chem. Soc . 2014 , 136 , 6904; Angew. Chem. Int. Ed . 2016 , 55 , 14807; Angew. Chem. Int. Ed . 2017 , 56 , 2749; Chem. Soc. Rev . 2016 , 45 , 506; Angew. Chem. Int. Ed . 2022 , 61 , e202208874等)；利用重排反應(yīng)也實(shí)現(xiàn)了碳硫鍵和碳硒鍵精準(zhǔn)切斷與重組，構(gòu)建含硫族元素的烯烴（ Nat. Commun . 2021 , 12 , 7298； Org. Lett. 2022 , 24 , 2175； Org. Chem. Front . 2023 , 10 , 2198等）；利用鈀催化的偕二氟環(huán)丙烷和氮雜環(huán)丙烷的氟代雙官能團(tuán)化反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)了碳氟鍵的斷裂與重組（ Angew. Chem. Int. Ed ., 2023 , 62 , e202310283）。最近，劉路課題組基于α-炔基烯酮和縮醛胺加成產(chǎn)生的1,6-偶極中間體，開發(fā)了一種高效的立體選擇方法來制備多取代共軛二烯，該方法涉及在一次合成步驟中切割和重組三個(gè)以上的鍵。該策略提供了一個(gè)模塊化的工具，以高度立體選擇性的方式構(gòu)建多取代共軛二烯，該反應(yīng)經(jīng)歷了四次Sigmatropic重排，包括1,6-偶極離子的產(chǎn)生和四個(gè)σ鍵的斷裂和五個(gè)σ鍵的重組 (圖1d)。相關(guān)成果發(fā)表在 Angewandte Chemie 上。

作者以α-炔基-α-重氮酮1a和吡唑取代的縮醛胺2a為模版底物確定了最佳反應(yīng)條件；并在最佳反應(yīng)條件下考察了底物的適用性。結(jié)果表明芳基取代的α-炔基-α-重氮酮和取代的縮醛胺均適用該反應(yīng)，可以順利轉(zhuǎn)化相應(yīng)的產(chǎn)物（圖2，圖3）。

圖2. 重氮的底物范圍。圖片來源： Angew. Chem.

圖3. 縮醛胺的底物范圍。圖片來源： Angew. Chem.

為了進(jìn)一步探討該反應(yīng)的適用性，還對“一鍋”方式進(jìn)行了研究 (圖4，條件A和條件B)。這種“一鍋法”提供了一種簡便的合成工具，可以從現(xiàn)成的起始原料合成二烯 3 ，而無需額外制備縮醛胺 2 。

圖4. 一鍋法反應(yīng)。圖片來源： Angew. Chem.

這種光驅(qū)動(dòng)的反應(yīng)可以很容易地放大。在標(biāo)準(zhǔn)條件下，可以以94%的分離收率得到1.08 g所需產(chǎn)物 3i (圖5A)。這種策略也為復(fù)雜天然產(chǎn)物的后期功能化提供了一種有效的工具 ( 3ay , 3az )。此外，氟西汀和薄荷醇可以通過該方法成功連接 ( 3aaa )，為新藥物分子的開發(fā)提供了一個(gè)潛在的方案 (圖5B)。為了證明這種方法的合成效用，對高取代二烯進(jìn)行了進(jìn)一步的轉(zhuǎn)化 (圖5c)。 3a 與芐基巰醇加成得到所需的產(chǎn)物 8 ，產(chǎn)率為67%。 3a 通過環(huán)氧化反應(yīng)得到 9 ，收率為47%，具有良好的區(qū)域選擇性。 3a 的末端雙鍵可快速轉(zhuǎn)化為環(huán)丙烷 10 。值得注意的是， 3aa 的分子內(nèi)Diels-Alder反應(yīng)也以68%的產(chǎn)率成功地生成了雙環(huán)內(nèi)酰胺 11 。過渡金屬催化 3e 的Sonogashira偶聯(lián)可以在相應(yīng)的產(chǎn)物 12 中植入合成有用的炔基，產(chǎn)率為88%。用氫化鋁鋰處理二烯 3e 可得到四取代烯烴 13 ，收率為77%。

圖5. 合成應(yīng)用。圖片來源： Angew. Chem.

為了闡明具體的反應(yīng)機(jī)理，結(jié)合控制實(shí)驗(yàn)，華東師范大學(xué) 沈超仁 副研究員對反應(yīng)進(jìn)行了詳細(xì)的DFT計(jì)算。加入自由基清除劑 (即2,2,6,6-四甲基哌啶基-1-氧化物或2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚) 對反應(yīng)影響不大，排除了自由基參與反應(yīng)機(jī)理(圖6a)的可能性。對兩種不同吡唑取代的縮醛胺( 2a 和 2l )進(jìn)行交叉對照實(shí)驗(yàn)，結(jié)果表明，非交叉產(chǎn)物( 3a 和 3aj )而非交叉產(chǎn)物( 3ha 和 3ca’ )的產(chǎn)量較高。這些結(jié)果表明，該反應(yīng)經(jīng)歷了分子內(nèi)的重排過程(圖6b)?？紤]到吡唑取代的不對稱縮醛胺 2a 分子中有兩個(gè)親核N位點(diǎn)，叔胺基和吡唑基，作者提出了兩種不同的反應(yīng)路徑，分別涉及1,6-和1,5-Sigmatropic重排 (圖6c)。通過理論計(jì)算這種模式排除了1,5-Sigmatropic重排的可能性。

圖6. 催化循環(huán)。圖片來源： Angew. Chem.

綜上所述，本文報(bào)道了一種由α-芳基α-重氮炔基酮和吡唑取代的不對稱縮醛胺通過1,6-偶極中間體和四重Sigmatropic重排合成多取代共軛二烯的模塊化方法。該方法具有底物范圍廣、條件溫和、操作方便、易放大等特點(diǎn)。值得注意的是，在一個(gè)反應(yīng)步驟中實(shí)現(xiàn)了四個(gè)鍵的斷裂和五個(gè)鍵的重組。此外，胺、吡唑和α-炔基-α-重氮酮這三種組分也可以“一鍋”反應(yīng)。這一工作將激發(fā)新的卡賓化學(xué)反應(yīng)和擴(kuò)大吡唑基化合物的應(yīng)用。

華東師范大學(xué)2020級博士研究生 紀(jì)鑫 （實(shí)驗(yàn)部分）、 沈超仁 副研究員（理論計(jì)算部分）與2023級碩士生 倪宇豪 為該論文的共同第一作者，華東師范大學(xué) 劉路教授為通訊作者。該研究得到了國家自然科學(xué)基金、科技部重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃等經(jīng)費(fèi)資助。

原文（掃描或長按二維碼，識別后直達(dá)原文頁面）：

Stereoselective Synthesis of Polysubstituted Conjugated Dienes Enabled by Photo-driven Sequential Sigmatropic Rearrangement

Xin Ji, Chaoren Shen, Yuhao Ni, Zhi-Yao Si Si, Yuzhu Wang, Xinrong Zhi, Yuting Zhao, Huiling Peng, Lu Liu

Angew. Chem. Int. Ed ., 2024 , DOI: 10.1002/anie.202400805

導(dǎo)師簡介

劉路，華東師范大學(xué)化學(xué)與分子工程學(xué)院教授、博士生導(dǎo)師，化學(xué)院教學(xué)指導(dǎo)分委會(huì)副主任、有機(jī)化學(xué)學(xué)科主任。2001年本科畢業(yè)于華東師范大學(xué)化學(xué)系，2010年在華東師范大學(xué)獲得博士學(xué)位，師從張俊良教授。同年進(jìn)入美國Miami大學(xué)Hong Wang小組進(jìn)行博士后研究。2013年7月回到華東師范大學(xué)任教，2014年獲得上海市“浦江人才計(jì)劃”項(xiàng)目資助，也獲得國家自然科學(xué)基金委“面上項(xiàng)目”以及上海市基礎(chǔ)研究重點(diǎn)項(xiàng)目等資助。研究領(lǐng)域?yàn)榫G色有機(jī)合成，致力于高選擇性反應(yīng)的開發(fā)應(yīng)用，包括重氮參與的卡賓轉(zhuǎn)移反應(yīng)、不對稱催化、新型手性膦催化劑的設(shè)計(jì)與應(yīng)用以及有機(jī)發(fā)光材料的設(shè)計(jì)與合成等。研究成果在 Chem. Soc. Rev., Nat. Commun., J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., Chem. Sci., ACS Catal. 等國際知名雜志上發(fā)表文章50多篇。主編教材《現(xiàn)代有機(jī)化學(xué)實(shí)驗(yàn)》，在中國大學(xué)MOOC上開設(shè)在線課程《有機(jī)化學(xué)實(shí)驗(yàn)I》和《有機(jī)化學(xué)實(shí)驗(yàn)II》兩門，選課人數(shù)超過5萬，入選上海市一流本科課程。獲得榮譽(yù)包括上海市浦江人才計(jì)劃（2014），華東師范大學(xué)本科教學(xué)年度貢獻(xiàn)獎(jiǎng)（2018），2018年華東師范大學(xué)自然科學(xué)二等獎(jiǎng)（第一完成人，2019），入選英國皇家化學(xué)會(huì)ChemComm Emerging Investigators（2020），晉升為中國化學(xué)會(huì)高級會(huì)員（2021），上海師范院校教師智慧教學(xué)大賽二等獎(jiǎng)（2021），華東師范大學(xué)本科教學(xué)成果獎(jiǎng)特等獎(jiǎng)（2023）。

劉路課題組網(wǎng)站：

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