釓基磁共振成像（ MRI ）造影劑（ GBCAs ）都是順磁性？不！南方醫(yī)科大學(xué)沈折玉教授課題組近期開發(fā)的一種大分子釓螯合物是鐵磁性 GBCAs 。

鐵磁的磁性都很強(qiáng)？不！該鐵磁性大分子釓螯合物的磁性很弱（ Ms < 1.0 emu/g ）。

釓螯合物的縱向磁豫率 (r ₁ ) 都很小（ ~ 4 mM ^-1 s ^-1 , 3.0T ）？不！該鐵磁性大分子釓螯合物的 r ₁ 值大于 50 mM ^-1 s ^-1 (3.0 T) 。

MRI 具有無輻射、無損傷、軟組織對(duì)比度高、成像參數(shù)多、圖像分辨率高以及可任意方位斷層掃描成像等諸多優(yōu)勢(shì)。在臨床應(yīng)用中，為了提高某些疾病的 MRI 圖像質(zhì)量，會(huì)優(yōu)先使用造影劑。 T ₁ 造影劑產(chǎn)生明亮的圖像效果， T ₂ 造影劑產(chǎn)生的圖像較周圍正常組織更暗。基于磁性氧化鐵納米顆粒（ MIONs ）的 T ₂ 造影劑由于固有的暗信號(hào)、體內(nèi)降解和清除速率慢、高磁矩引起磁敏感偽影等缺點(diǎn)不利于實(shí)際臨床應(yīng)用。 2008 年肝特異性 T ₁ 造影劑普美顯（ Gd-EOB-DTPA ）的上市加速了 T ₂ 造影劑的退市。目前， T ₁ 造影劑幾乎占據(jù)了整個(gè) MRI 造影劑的市場(chǎng)。

南方醫(yī)科大學(xué)沈折玉教授長(zhǎng)期聚焦于 MRI 造影劑相關(guān)研究，在近期工作基礎(chǔ)上（ Nano Today 2022, https://doi.org/10.1016/j.nantod.2022.101663; Small 2022, 18, 2202705; Nanoscale Horiz. 2022, 7, 403-413; Nano Lett. 2021, 21, 9551-9559; Small 2020, 16, 1906870; Nat. Commun. 2019, 10, 1241; Small 2019, 15, 1903422; ACS Nano 2018, 12, 11355-11365; ACS Nano 2018, 12, 8129-8137; Adv. Mater. 2018, 30, 1803163; Adv. Mater. 2018, 30, 1704007; ACS Nano 2017, 11, 10992-11004 ），沈折玉教授課題組開發(fā)了一種基于大分子釓螯合物的新型 MRI 造影劑，具體地，通過 Gd ³⁺ 與大分子（如：聚丙烯酸（ PAA ）和聚天冬氨酸（ PASP ））的羧基和 / 或氨基進(jìn)行配位反應(yīng)，成功合成了組分簡(jiǎn)單的大分子釓螯合物 Gd-PAA 和 Gd-PASP 。 Gd-PAA 和 Gd-PASP 由于其超高的 r ₁ 值（ > 50 mM ^-1 s ^-1 , 3.0 T ）和低 r ₂ / r ₁ 比值（ < 1.6, 3.0 T ）具有優(yōu)異的 T ₁ 加權(quán) MRI 成像性能。此外，這些大分子釓螯合物的弱鐵磁性（ Ms < 1.0 emu/g ）與已知釓基造影劑（ GBCAs ）的順磁性完全不同，這導(dǎo)致其橫向磁豫率（ r ₂ ）很低，有利于 T ₁ 加權(quán) MRI 成像。更重要的是，這些大分子釓螯合物的生物安全性較高，且合成方法簡(jiǎn)單，易于放大，具有臨床轉(zhuǎn)化潛力。該研究成果 以“ Facile Synthesis of Weakly Ferromagnetic Organogadolinium Macrochelates-Based T ₁ -Weighted Magnetic Resonance Imaging Contrast Agents ”為題發(fā)表于 Advanced Science （影響因子 17.521 ）。

大分子釓螯合物 Gd-PAA 和 Gd-PASP 的結(jié)構(gòu)式如圖 1A 、 B 所示，并與商業(yè) GBCA Gadavist 的結(jié)構(gòu)相比較（圖 1C ）。根據(jù)配位化學(xué)， Gd ³⁺ 與 PAA 的羧基反應(yīng)生成大分子釓螯合物 Gd-PAA ，或與 PASP 的羧基和氨基螯合生成大分子釓螯合物 Gd-PASP 。 Gd ³⁺ 很難從 Gd-PAA 或 Gd-PASP 中釋放，因?yàn)?/span> Gd-PAA 過剩的羧基和 Gd-PASP 過剩的羧基和氨基會(huì)很快捕獲并配位游離 Gd ³⁺ ，確保了體內(nèi)應(yīng)用的生物安全性。此外， OGMCs 的合成方法簡(jiǎn)單，易于放大生產(chǎn)（圖 1D-G ）。 Gd-PAA 和 Gd-PASP 分別在 20 mL 、 2.0 L 以及 20 L 反應(yīng)釜中逐步放大合成后仍具有相近的突出的弛豫性能（ r ₁ > 50 mM ^-1 s ^-1 ， r ₂ / r ₁ < 1.6, 3.0 T ）。因此，這些弱鐵磁性大分子釓螯合物作為 T ₁ 加權(quán) MRI 造影劑應(yīng)用具有巨大潛力。

圖 1. 大分子釓螯合物的結(jié)構(gòu)及大規(guī)模合成場(chǎng)景

將大分子釓螯合物 Gd-PAA12 和 Gd-PASP11 的 T ₁ 加權(quán) MRI 圖像與商業(yè) Gadavist 、純水進(jìn)行比較（圖 2A-D ），灰度圖像和相應(yīng)的偽彩圖像顯示， Gd-PAA12 和 Gd-PASP11 的 MRI 成像效果均明顯優(yōu)于商業(yè) Gadavist 。定量分析結(jié)果顯示， Gd-PAA12 或 Gd-PASP11 的信噪比（ ΔSNR ）顯著高于 Gadavist （ ****P < 0.0001 ，圖 2E, F ），進(jìn)一步證明大分子釓螯合物 Gd-PAA12 和 Gd-PASP11 具有較強(qiáng)的 T ₁ 加權(quán)成像性能。圖 2G, H 顯示，大分子釓螯合物 Gd-PAA12 和 Gd-PASP11 的磁性均為弱鐵磁性（ Ms < 1.0 emu/g ）。

大分子釓螯合物 Gd-PAA12 和 Gd-PASP11 的生物安全性和 T ₁ 加權(quán) MRI 性能在細(xì)胞和小鼠實(shí)驗(yàn)中得到了進(jìn)一步的證實(shí)，克服了商業(yè)小分子釓螯合物和已報(bào)道 GBCAs 存在的腎毒性和腦沉積等問題。

圖 2. 大分子釓螯合物的 T ₁ 加權(quán) MRI 圖像和磁性表征結(jié)果

綜上所述，該研究工作開發(fā)了一種基于弱鐵磁性大分子釓螯合物的新型 MRI 造影劑，由于超高 r ₁ 值和低 r ₂ / r ₁ 比值而具有優(yōu)異的 T ₁ 加權(quán) MRI 成像性能，而且合成方法簡(jiǎn)單，易于放大生產(chǎn)，具有良好的應(yīng)用前景。

南方醫(yī)科大學(xué)碩士研究生盧玉蝶為本文的第一作者，南方醫(yī)科大學(xué)沈折玉教授為本文的通訊作者。這項(xiàng)工作得到了國(guó)家自然科學(xué)基金、廣東省自然科學(xué)基金、浙江省自然科學(xué)基金和廣州市重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃等項(xiàng)目的資 助。

原文鏈接

http://doi.org/10.1002/advs.202205109

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