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Science | 新發(fā)現(xiàn)！重新長(zhǎng)出頭發(fā)、修復(fù)皮膚傷口，都離不開這種維生素

時(shí)間：2024-04-20 來源：瀏覽：

Science | 新發(fā)現(xiàn)！重新長(zhǎng)出頭發(fā)、修復(fù)皮膚傷口，都離不開這種維生素

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譜系可塑性—一種雙重命運(yùn)表達(dá)的狀態(tài)——需要將干細(xì)胞從它們的生態(tài)位限制中釋放出來，并將它們重新定向到最需要它們的組織隔間中。

2024年3月8日，洛克菲勒大學(xué)Matthew T. Tierney、Katherine S. Stewart及Elaine Fuchs共同通訊在 Science 在線發(fā)表題為“ Vitamin A resolves lineage plasticity to orchestrate stem cell lineage choices ”的研究論文，該研究發(fā)現(xiàn)，維生素A限制了小鼠毛囊干細(xì)胞的譜系可塑性，必須抑制才能改變命運(yùn)。操縱皮膚和培養(yǎng)物中類維生素a的可用性，能夠指導(dǎo)干細(xì)胞愈合傷口或長(zhǎng)頭發(fā)。了解如何引導(dǎo)干細(xì)胞做出正確的命運(yùn)決定，對(duì)再生醫(yī)學(xué)、傷口修復(fù)和癌癥治療具有重要意義。

成年干細(xì)胞存在于解剖學(xué)上不同的壁龕中，這些壁龕可靠地引導(dǎo)自我更新和產(chǎn)生每種分化的細(xì)胞類型。 然而，損傷經(jīng)常破壞這種穩(wěn)態(tài)，因?yàn)楦杉?xì)胞從其正常約束中釋放出來，并重新用于再生自胚胎發(fā)生以來就沒有形成的組織區(qū)室。為了從一種發(fā)育譜系過渡到另一種發(fā)育譜系并修復(fù)受損區(qū)域，干細(xì)胞必須首先進(jìn)入一種短暫但強(qiáng)制性的譜系可塑性狀態(tài)。

譜系可塑性是由新譜系和舊譜系的細(xì)胞身份轉(zhuǎn)錄因子的雙重表達(dá)所定義的，并且是典型的傷口誘導(dǎo)應(yīng)激途徑，賦予干細(xì)胞命運(yùn)靈活性。這種狀態(tài)在再生誘導(dǎo)環(huán)境下的多種組織中都被觀察到，包括損傷、鄰近細(xì)胞死亡和移植。在健康組織中，干細(xì)胞在進(jìn)入不同的微環(huán)境后，最終要么回到其先前的利基定義的軌跡，要么經(jīng)歷命運(yùn)的改變。 譜系可塑性是如何解決的，理解這一點(diǎn)很重要，因?yàn)槭蛊涑掷m(xù)存在的條件可能導(dǎo)致慢性傷口狀態(tài)或腫瘤發(fā)生。

維甲酸在傷口愈合過程中協(xié)調(diào)干細(xì)胞譜系的可塑性（圖源自 Science ）

該研究發(fā)現(xiàn)，如果不解決譜系可塑性，皮膚干細(xì)胞不能在體外有效地產(chǎn)生每個(gè)譜系，也不能在體內(nèi)再生頭發(fā)和修復(fù)損傷的表皮。通過小分子庫(kù)篩選，該研究發(fā)現(xiàn)全反式維甲酸(atRA)是一種維生素A代謝物，對(duì)恢復(fù)其培養(yǎng)中的生理特性至關(guān)重要。這些相同的效果在小鼠皮膚中重現(xiàn)，在小鼠皮膚中，atRA作為干細(xì)胞生態(tài)位成分局部產(chǎn)生，并且需要維持譜系規(guī)范。分層轉(zhuǎn)錄組和染色質(zhì)美化數(shù)據(jù)與類視黃酸激活的核視黃酸受體-DNA相互作用，確定了影響這一結(jié)果的目標(biāo)。該下游調(diào)控網(wǎng)絡(luò)包括先鋒因子SOX9，已知其在沉默表皮命運(yùn)的同時(shí)直接上調(diào)毛囊關(guān)鍵基因。

通過解決譜系可塑性和全面的培養(yǎng)基優(yōu)化，atRA使培養(yǎng)的HFSCs能夠與WNT(無翼相關(guān)整合位點(diǎn))和BMP(骨形態(tài)發(fā)生蛋白)信號(hào)合作，有效地協(xié)調(diào)形成毛囊所需的不同譜系。干細(xì)胞特有的一系列行為，包括從靜止到主動(dòng)自我更新的轉(zhuǎn)變，以及它們沿著有序路線走向分化命運(yùn)的方向，在這個(gè)培養(yǎng)平臺(tái)上得到了準(zhǔn)確的模擬。研究人員以實(shí)驗(yàn)室小鼠為模型系統(tǒng)研究了atRA在傷口愈合過程中的影響，發(fā)現(xiàn)遺傳、飲食和局部干預(yù)都證實(shí)了atRA在平衡干細(xì)胞對(duì)表皮修復(fù)和毛發(fā)再生的貢獻(xiàn)方面的作用。 atRA的可用性與譜系可塑性呈負(fù)相關(guān)，在修復(fù)早期短暫減少，以允許傷口床中的干細(xì)胞命運(yùn)轉(zhuǎn)換，然后在屏障改造后恢復(fù)以促進(jìn)頭發(fā)再生。

該研究發(fā)現(xiàn)局部維生素A代謝在皮膚再上皮化過程中起著有效的上游調(diào)節(jié)作用。 在將這些知識(shí)應(yīng)用于不同的環(huán)境中，干細(xì)胞依賴于atRA的可用性作為一個(gè)重要的生態(tài)位組件，以平衡它們?cè)诜€(wěn)態(tài)和修復(fù)過程中對(duì)不同命運(yùn)選擇和譜系的貢獻(xiàn)。該研究還定義了在體外產(chǎn)生一套皮膚和毛細(xì)胞類型所需的最低要求，為研究它們的生物學(xué)提供了潛在的機(jī)會(huì)，而這些生物學(xué)不受體內(nèi)微環(huán)境中許多尚未解釋的變量的影響。 鑒于譜系可塑性在正常組織以及不愈合的傷口和癌癥中廣泛存在，這些發(fā)現(xiàn)可能對(duì)再生醫(yī)學(xué)的各種應(yīng)用具有重大意義。

原文鏈接：

https://www.science.org/doi/10.1126/science.adi7342

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