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Nat Metab | 難怪減肥這么難！肥胖讓你的線粒體碎成渣，加速脂肪堆積

時間：2024-04-20 來源：瀏覽：

Nat Metab | 難怪減肥這么難！肥胖讓你的線粒體碎成渣，加速脂肪堆積

周 iNature

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線粒體功能障礙是人類和嚙齒類動物肥胖、胰島素抵抗和脂肪肝疾病的特征。

2024年1月29日，加州大學(xué)圣地亞哥分校Alan R. Saltiel?團(tuán)隊(duì)在 Nature Metabolism 在線發(fā)表題為“ Obesity causes mitochondrial fragmentation and dysfunction in white adipocytes due to RalA activation ”的研究論文，該研究證明，高脂肪飲食(HFD)喂養(yǎng)導(dǎo)致雄性小鼠腹股溝白色脂肪細(xì)胞線粒體斷裂，導(dǎo)致氧化能力降低，這一過程依賴于小GTPase RalA。白色脂肪細(xì)胞中RalA的表達(dá)和活性增加。靶向刪除白色脂肪細(xì)胞中的RalA可防止線粒體斷裂，并通過增加脂肪酸氧化來減少HFD誘導(dǎo)的體重增加。

機(jī)制上，RalA通過逆轉(zhuǎn)裂變蛋白Drp1的抑制性Ser637磷酸化，從而增加脂肪細(xì)胞的裂變，導(dǎo)致更多的線粒體斷裂。Drp1的人類同源基因 DNM1L 在脂肪組織中的表達(dá)與肥胖和胰島素抵抗呈正相關(guān)。因此，RalA的慢性激活在抑制肥胖脂肪組織的能量消耗中起著關(guān)鍵作用，通過將線粒體動力學(xué)平衡轉(zhuǎn)向過度裂變，導(dǎo)致體重增加和代謝功能障礙。

肥胖已成為一種世界性的流行病，它極大地增加了2型糖尿病、非酒精性脂肪性肝炎和其他心臟代謝異常的發(fā)病率。 在肥胖的發(fā)展過程中，白色脂肪組織(WAT)長期擴(kuò)張并經(jīng)歷以激素不敏感、炎癥、纖維化和細(xì)胞凋亡為特征的代謝變化。雖然線粒體在健康脂肪細(xì)胞中發(fā)揮著重要的代謝作用，在產(chǎn)熱過程中氧化燃料產(chǎn)生ATP并產(chǎn)生熱量，但肥胖個體的線粒體功能受損；然而，是什么導(dǎo)致了線粒體損傷，以及它是如何導(dǎo)致肥胖及其許多并發(fā)癥的，仍然不得而知。

肥胖與高胰島素血癥和糖尿病有關(guān)，研究表明線粒體功能障礙、能量消耗減少和胰島素抵抗之間存在聯(lián)系。 與健康體重的人相比，肥胖的人的肌肉和脂肪組織中線粒體氧化功能發(fā)生了改變，肥胖的人的脂肪細(xì)胞中線粒體的含量也比苗條的人少。此外，肥胖個體肌肉中的線粒體是斷裂的。線粒體大小和數(shù)量的變化受融合和分裂的動態(tài)平衡控制。融合對于線粒體數(shù)量和完整性的最佳控制至關(guān)重要，特別是在應(yīng)對能量需求的變化時。由動力蛋白相關(guān)蛋白Drp1催化的裂變在細(xì)胞分裂過程中介導(dǎo)線粒體分裂和質(zhì)量控制；然而，在許多非分裂細(xì)胞中觀察到線粒體融合和裂變，這表明這些過程的正確平衡對于適應(yīng)能量需求和確保體內(nèi)平衡至關(guān)重要。

RalA調(diào)節(jié)肥胖脂肪細(xì)胞線粒體功能的機(jī)制模型（圖源自 Nature Metabolism ）

Ral GTPase是Ras超家族的成員，參與多種細(xì)胞過程。 之前證明，脂肪細(xì)胞中的RalA被胰島素激活，并反過來與外囊復(fù)合體的成員相互作用，將GLUT4囊泡靶向質(zhì)膜，進(jìn)行對接和隨后的融合，導(dǎo)致葡萄糖攝取增加。胰島素通過抑制Ral GAP復(fù)合物的磷酸化以及RGL2的定位激活RalA，RGL2是RalA的鳥嘌呤核苷酸交換因子(GEF)。在體內(nèi)通過靶向刪除RalGAP蛋白激活RalA, Ralgapb 促進(jìn)葡萄糖攝取到棕色脂肪組織(BAT)，并顯著改善HFD小鼠的葡萄糖穩(wěn)態(tài)。同樣，在小鼠中靶向刪除 Ralgapa1 可以改善餐后葡萄糖和脂質(zhì)進(jìn)入肌肉的處理。

該研究表明肥胖小鼠的脂肪細(xì)胞中RalA基因和蛋白的表達(dá)和活性增加，并且在白色脂肪細(xì)胞中靶向刪除 Rala ，而不是棕色脂肪細(xì)胞，由于能量消耗和線粒體氧化磷酸化顯著增加，特別是在腹股溝WAT (iWAT)中，減輕了HFD誘導(dǎo)的肥胖。RalA缺失的這些有益作用是由喂食小鼠HFD誘導(dǎo)的白色脂肪細(xì)胞線粒體裂變增加的逆轉(zhuǎn)所驅(qū)動的。體外研究表明，RalA與蛋白磷酸酶PP2Aa相互作用，促進(jìn)Drp1上抑制絲氨酸637的去磷酸化，使Drp1具有活性，導(dǎo)致過度裂變和線粒體斷裂。綜上所述，這些數(shù)據(jù)表明，肥胖患者RalA持續(xù)升高會導(dǎo)致白色脂肪細(xì)胞線粒體功能障礙，對全身代謝產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響。

原文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s42255-024-00978-0

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