青霉素penicillin
沿革 1928年，英國細菌學(xué)家A.弗萊明在實驗室發(fā)現(xiàn)了青霉素及其抑菌作用，1938～1941年H.W.F.弗洛里和E.B.錢恩經(jīng)分離制得青霉素，并發(fā)現(xiàn)它對許多嚴重的全身性細菌感染有良好治療效果，是一個高效低毒抗生素。青霉素的出現(xiàn)，在醫(yī)學(xué)上開創(chuàng)了抗生素藥物治療的歷史，對治療人畜炎癥起到十分重要的作用。青霉素生產(chǎn)初期，在克氏培養(yǎng)瓶中進行表面培養(yǎng)，濃度僅能達到每毫升8～12單位。這樣，幾百個瓶子生產(chǎn)的量，只夠一個病人使用。直到1943年，才試驗成功在發(fā)酵罐里，采用通氣攪拌的深層培養(yǎng)法生產(chǎn)青霉素。
目前，生產(chǎn)青霉素的發(fā)酵罐體積已擴大到百噸以上，發(fā)酵液濃度已達每毫升 60000單位左右。但隨著青霉素的大量使用，細菌對青霉素產(chǎn)生的耐藥現(xiàn)象日趨嚴重，尤其是金黃色葡萄球菌耐藥菌株的蔓延已成臨床上一個嚴重問題。其次，青霉素還存在抗菌譜不夠廣，易引起過敏反應(yīng)等問題，因而其應(yīng)用受到限制。1959年，美國J.C.希亨和K.R.亨利－朗根從青霉素發(fā)酵液中分離出青霉素母核6APA并成功地合成了第一個半合成青霉素──苯氧乙基青霉素。從此開始了對青霉素結(jié)構(gòu)改造的研究，用微生物合成與化學(xué)合成相結(jié)合的方法，生產(chǎn)很多各具特點的新型半合成青霉素，使青霉素類得到更廣泛的應(yīng)用。
生產(chǎn)方法 天然青霉素與半合成青霉素生產(chǎn)方法完全不同。
天然青霉素 青霉素 G生產(chǎn)可分為菌種發(fā)酵和提取精制兩個步驟。①菌種發(fā)酵：將產(chǎn)黃青霉菌接種到固體培養(yǎng)基上，在25℃下培養(yǎng) 7～10天，即可得青霉菌孢子培養(yǎng)物。用無菌水將孢子制成懸浮液接種到種子罐內(nèi)已滅菌的培養(yǎng)基中，通入無菌空氣、攪拌，在27℃下培養(yǎng)24～28h，然后將種子培養(yǎng)液接種到發(fā)酵罐（見彩圖）已滅菌的含有苯乙酸前體的培養(yǎng)基中，通入無菌空氣，攪拌，在27℃下培養(yǎng)7天。在發(fā)酵過程中需補入苯乙酸前體及適量的培養(yǎng)基。②提取精制：將青霉素發(fā)酵液冷卻，過濾。濾液在pH2～2.5的條件下，于萃取機內(nèi)用醋酸丁酯進行多級逆流萃取，得到丁酯萃取液（見彩圖），轉(zhuǎn)入pH7.0～7.2的緩沖液中，然后再轉(zhuǎn)入丁酯中，將此丁酯萃取液經(jīng)活性炭脫色，加入成鹽劑，經(jīng)共沸蒸餾即可得青霉素G鉀鹽。青霉素G鈉鹽是將青霉素 G鉀鹽通過離子交換樹脂（鈉型）而制得。
6APA是利用微生物產(chǎn)生的青霉素?；噶呀馇嗝顾谿或 V而得到。酶反應(yīng)一般在40～50℃、pH8～10的條件下進行；近年來，酶固相化技術(shù)已應(yīng)用于6APA生產(chǎn)，簡化了裂解工藝過程。6APA也可從青霉素 G用化學(xué)法來裂解制得，但成本較高。側(cè)鏈的引入系將相應(yīng)的有機酸先用氯化劑制成酰氯，然后根據(jù)酰氯的穩(wěn)定性在水或有機溶劑中，以無機或有機堿為縮合劑，與6APA進行?；磻?yīng)?？s合反應(yīng)也可以在裂解液中直接進行而不需分離出6APA。
應(yīng)用 由于青霉素對溶血性鏈球菌、肺炎雙球菌、葡萄球菌、淋球菌、腦膜炎雙球菌、破傷風(fēng)桿菌和白喉桿菌等均有作用，常用于由上述細菌感染的蜂窩組織炎、肺炎、腦膜炎和膿腫等疾病的治療。最近，半合成青霉素的品種發(fā)展很快，擴大了抗菌譜，對革蘭氏陰性桿菌如大腸桿菌、綠膿桿菌等也都有良好的抑制作用。
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