第42卷第3期精細化工中間體Vol 42 No2012年6月FINE CHEMICAL INTERMEDIATESJune 201醫(yī)藥及中間體非布索坦的工藝改進韓彩霞,張相山,房艷芬石家莊制藥集團歐意藥業(yè)有限公司研究所實驗室,河北石家莊050051)摘要:以4-異丁氧基-1,3-二甲腈為原料,經(jīng)硫代甲酰化、環(huán)合、水解得目標化合物非布索坦(1)筆者對非布睿坦的合成工藝進行了改進,用硫氫化鈉代瞽硫代乙酰胺,避免了硫代乙酰胺對中間體4-異丁氧基-1,3-萊二甲腈中2個氰基的選擇性不高的缺點,使收率顯著提高,總收率達42.8%。目標化合物及中間體的結構經(jīng)熔點、HNMR和ESⅠ-MS確認。關鍵詞:抗痛風藥;非布索坦;化學合成;工藝改進中圖分類號:R799文獻標志碼:A文章編號:1009-9212(2012)03-003902Improved Synthesis of FebuxostatHAN Cai-xia, ZHANG Xiang-shan, FANG Yan-fen(Shijiazhuang Pharmaceutical Group Ouyi Pharma Co, Ltd, Shijiazhuang 050051, China)Abstract: Febuxostat was prepared in overall yield of 42.8% starting from 4-isobutyloxy -1, 3benzenedicarbonitrile via thioacetylation, cyclization and hydrolysis, and the structure was confirmed by meltingpoint, H NMR and ESI-MS. The improved process used sodium hydrosulfide in stead of thioacetamide, whichcreased the selectivity of thioacetylation of the cyano group.Key words: antipodagrics: febuxostat; chemical synthesis; process improvement間體4-羥基-3-硝基苯甲腈,再與硫代乙酰胺反應痛風是人體尿酸合成增加或腎尿酸分泌減少導得4-羥基-3-硝基硫代苯甲酰胺,再經(jīng)環(huán)合、與異丁基溴對接、還原、氰基化、水解得1。該方法致的一種組織損傷疾病,又稱“高尿酸血癥”,是種常見的關節(jié)炎,抑制尿酸的合成是目前臨床上的起始原料4羥基-3-硝基苯甲醛不易得到,且反治療痛風的重要手段。應步驟多,操作復雜,收率較低;2)以4-硝基苯非布索坦( Febuxostat,1)化學名為2-[3-解甲腈為原料,與氰化鉀反應,然后與異丁基溴反應基-4異丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸,是日得4-異丁氧基-1,3-苯二甲腈,再與硫代乙酰胺反本帝人公司研發(fā)的黃嘌呤氧化酶抑制劑,抑制尿酸應得3-氰基4異丁氧基硫代苯甲酰胺(2),再與合成,臨床上用于治療痛風。與治療痛風的常用藥2氯乙酰乙酸乙酯環(huán)合得非布索坦乙酯(3)、最后別嘌呤醇( allopurinol)相比,非布索坦不但能抑制經(jīng)水解得11。此方法原料易得,合成路線短,但硫代乙酰胺對中間體4-異丁氧基-1,3-苯二甲腈中還原型黃嘌呤氧化酶,還能抑制氧化型黃嘌呤氧化2個氰基的選擇性不高,嚴重影響反應收率;3)以酶,具有用量低、不良反應少、作用效果較好等優(yōu)4-羥基硫代苯甲酰胺為原料,與2-溴乙酰乙酸乙點2。該藥于2009年2月13日經(jīng)美國FDA批準上市,商品名為 Uloric酯反應得2-[4-羥基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯,然后與六亞甲基四胺(HMTA)反應得2-[3-甲以基請甲的景*,支題有發(fā)中酸基山中國煤化工甲酸乙酯,再與異了CNMHG再脫水得3,最作者簡介:韓彩震(197|-),女,河北石家莊人,工程師,研究方向:藥物合成和斯藥研發(fā)。( F--msil: haneairiaok@126om)收稿日期:2012-0405精細化工中間體第42巷后水解得到1?；蛘?-[3-甲?；?-羥基苯基]-8:109(d,J=6,7H,6H,CH3),2.17-2.24(m,4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯先與鹽酸羥氨反應再脫水J1=6.5,厶=67Hz,1H,CH),401(d,J=65Hz,生成3,然后再與異丁基溴對接,最后水解得到2H,-CH20),69(d,J=8.9H,1H,ArH),10。該方法的起始原料4-羥基硫代苯甲酰胺不7.27(s,1H,ArH),763(8,1H,ArH),8.12(d易得,反應步驟多,收率較低。J=24H,1H,NH2),8.18(dd,J=89,h=2.4Hz筆者以路線2)為基礎,避開氰基和異丁氧基1H,NH2);FSl-MSm/Z:235.1M+H引人這2個步驟,以4異丁氧基-1,3-苯二甲腈為222非布索坦乙酯(3)的合成原料,與硫氫化鈉反應得中間體2,再與2-氯乙在1L的三頸圓底燒瓶中,加入80.9g酰乙酸乙酯環(huán)合得3,最后經(jīng)水解得1。用硫氫化(0.346mol)中間體2、質量分數(shù)為95%的乙醇鈉代替硫代乙酰胺,避免了硫代乙酰胺對中間體500mL以及573mL(0.415ml)2-氯乙酰乙酸乙4-異丁氧基-1,3-苯二甲腈中2個氰基的選擇性酯,回流反應6h。冷卻,過濾,濾餅用800mL乙不高的缺點,使收率顯著提高醇分3-4次洗滌后,200mL二氯甲烷洗滌,干燥,得820g黃色固體3,收率690%。mp17411752℃(文獻值:mp172-173℃,收率520%)。H NMR(400 MHz, CDCl,),8: 1.08(d, J-6.7 Hz6H,CH),138(t,J=7.1Hz,3H,CHCH中的CH),218-222m,IH,CH),276(s,3H,CH)389(d,J=6.51,2H,-CH2-0-),4.35(q,J71Hz,2H, CHCH2中的CH2),701(d,上89H,2實驗部分IH, ArH),8.08(d, J=8.9 Hz, IH, ArH),8.16(d, IH, ArH); ESI-MS m/Z: 345.1 [M+H]+2.1儀器和試劑2.23非布索坦(1)的合成儀器:YRT-3型熔點測試儀(上海精密科學儀在2L的三頸圓底燒瓶中,依次加入820g器有限公司,溫度未經(jīng)校正)、LC-10AT型高效液(0238mo)中間體3、260mL(1.121ml,15%)相色譜儀(日本島津公司)、LC-MS2010質譜儀氫氧化鈉溶液和420mL乙醇,攪拌下回流反應(日本島津公司)、 Bruker-- Advance400型核磁共振2h。冷卻后,用1mL鹽酸調節(jié)pH至1~3,攪拌儀測定(德國 Bruker公司)。反應2h,析出固體,過濾,濾餅用300mL水洗試劑:4-異丁氧基-1,3-苯二甲腈、硫氫化干燥,得705g淡黃色固體1。將上述粗品加入到鈉、2-氯乙酰乙酸乙酯、針用活性炭(以上試劑均100mL95%的乙醇中,回流溶解后,加入410g為工業(yè)品);其他試劑均為AR?；钚蕴棵撋?h,熱抽濾,析晶,過濾,干燥,得22實驗步驟類白色固體。上述類白色固體加入到560mL丙酮22.13-氰基-4-異丁氧基硫代苯甲酰胺(2)的中,加熱使其溶解,停止加熱,析晶,過濾,干合成燥,得506g類白色固體,即非布索坦成品,收率在2L的三頸圓底燒瓶中,依次加入750mL67.%,純度9992%(HPIC)。mp20,1-207.7℃NN-二甲基甲酰胺、915g(0.45mo)六水合氯(文獻值:mp207-20℃,收率610%)。HNMR化鎂、750g(0375m)4異丁氧基13-苯二甲腈,(400MH,DMS0-d),6:L02(d,J=67H攪拌,冷卻至-15~10℃,加人649g(0825mol)含6H,CH1),2.08-2.1l(m,J=67H,IH,CH),量約70%,粉碎的固體硫氫化鈉,反應4h。將266,3H,CH).401(d.H64H,2H,CH),80o冰水滴加至反應液,攪拌,過濾,濾餅用3V凵中國煤化工2(d,0750mL水洗滌,干燥得809g黃色固體2,收率h2=1CNMHG J=1.8 Hz,IH92%,mp.11.5-119℃(文獻值:mp123-ArH);ES|-MSm/Z:317M+H124℃,收率850%)。HNMR(400MHz,CDCl1)下轉第69真)職慧珍,等:微波下惠與馬來酸酐的Del- Alder反應結論成及其光致發(fā)光(J1.2009,39(2):50-52[7]許志鋒,文戈碳納米管上分子印跡微反應器的構建及催化通過傳統(tǒng)回流裝置和微波加熱制得產(chǎn)品的對Dls- Alder反應研究[]高等學?；瘜W學報,2011.32比,顯而易見傳統(tǒng)的制備方法加熱時間長,能耗5):1512高。而微波加熱4min制得的產(chǎn)品的收率可達到8]曾小蘭,票小琴2-硅萘與乙婚和四氰等乙烯雜Dieh-Ar反應的理論研究[J]信陽師范學院學報:自然科學版934%,純度較高,反應時間短,反應溫度可自行011,24(2):205-208.調節(jié),安全可靠,無污染。9]朱其明,黃漢民,手性環(huán)狀二胺化的不對稱Dici-Ader反應[門]分子催化,2011.25(1):6-10參考文獻[10]曾昭瓊主編[M].有機化學實驗第3版.高等教育出版社[1] Vanderhoff J W. 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The Lancet,2010,37s應時間由文獻3的100min延長至6h,并改變后處(971):318-328.理方法:用乙醇和二氯甲烷洗濾餅代替重結晶,使[2]Becker M A, Schumacher H R, Wortmann RL, e al Feburostnt收率提高至69.0%(文獻值為52%)。在1的制備compared with allopurinol in patients with byperuriceain andut(. New End J Med,2005,353(23):24502461中,文獻‘采用了四氫呋喃作溶劑,成本較高,[3] Koko S.2- Arylthiazole deriystiv操作較復雜,筆者改用乙醇作溶劑,降低了成本,composition containing the same: EP, 05P].99收率提高至672%(文獻值為61%)。[4] Hasegawa M A. Facile one-pot syntheis of 4-alkory-1,31)以4異丁氧基-1,3-苯二甲腈為原料,經(jīng)5 va M. cyano compounds and their prepara加mhJP,1994345724[P]194-12-20過硫代甲酰化、環(huán)合、水解得目標化合物非布索坦。[6]Yanr. Preparation method2-(4-ly-3- ranopbenyl2)與硫代乙酰胺相比,硫氫化鈉對4-異丁氧thiazole derivatives: JP, 1998045733[P]. 1998-02-17基-1,3-苯二甲腩中1位氰基具有更高的選擇性,71中國煤化工m-3-mpn使此步收率提高至922%(文獻值為85%)。he町 ynthesis aCNMHG3)目標產(chǎn)物及中間體結構經(jīng)熔點、MS、HNMR[8]武,王春輝,李松,等抗痛風藥物 Febuxoets的合威確證。改進后的工藝合成步驟少,操作簡單,反應[J]藥物化學雜志,2008,18(4):259-262