268《求醫(yī)問藥)下半月刊 Seck Medical And Ask The Medicine2012年第10卷第2期奧氮平的合成工藝研究劉景陶,劉昕(1河套大學(xué)醫(yī)學(xué)院內(nèi)蒙巴彥淖爾015000;2.天津大學(xué)藥物科學(xué)與技術(shù)學(xué)院研究生300073)【要】類氦平是氯氨平經(jīng)結(jié)構(gòu)改造后得到的藥物,其化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理特征與氯平郁很相似,但不引起粒細(xì)胞缺乏癥。爽氮早降低神分裂癥長期復(fù)發(fā)率蚋作用比喉啶醇等典型抗情神病兩更強(qiáng),已廣泛用于臨床【關(guān)鍵詞】抗精神病藥;奧平;合成【中圖分類號】R9652【文敵標(biāo)識碼】B【文章編號】1672-2523(2012)02-0268-011氰路線合成奧氮平漸變深變?yōu)樽攸S色硫粉約需7~8個小時采集基本溶劑熱此時也可以112-最基-3-氰基-5-甲基寡吩的合成把反應(yīng)液置干冷凍室(-28c)中放置也可以阻止反應(yīng)的進(jìn)行放置不超在250mL三口燒瓶中加入硫5g(0,15mo)丙醛lx(0.80mo)和過16小時該過程般需要3-4小時,無需TLC監(jiān)控將反應(yīng)液倒入水中DMF30mL,0~5℃滴加三乙胺]3,2mL(0.09m0),滴畢后室溫反應(yīng)至硫產(chǎn)生棕黃色乳濁液繼續(xù)攪拌后固體匯聚析出附在瓶壁和攪摔槳上粉幾乎全部溶解冰鹽溶下滴加丙二隋10g(0.15mo)的DMF20mL溶液2)2(鄰硝基苯按基)3-氧基-5甲基塞吩的合成溫度不超過o℃,滴畢后繼續(xù)攪拌。TLC監(jiān)控反應(yīng)結(jié)束(TLc三氯甲烷產(chǎn)反應(yīng)的產(chǎn)率為82%,常溫為談黃色粉未測得得熔點(diǎn)值為:96-97℃物0.3)攪拌下將反應(yīng)液倒入冰水中,有油狀物析出,繼續(xù)攪拌至油狀物文獻(xiàn)值99~102℃。析出基本完全靜置待水相漫清后將水傾出,油狀物用00m二氯甲烷2-(鄰硝基苯肢基}3一氧基-5-甲基噻吩的合成反應(yīng)溫度應(yīng)控制溶解干燥蒸干得紅棕色固體中間體13g用于下一步,收率64%在20~25℃,時間約~4小時,分液時水相和有機(jī)相頗色均為黑褐色較122-(鄒峭基軍胺慕-3-基5-平基富呀的合成深不易區(qū)分,但這次分液不會有乳化發(fā)生,可放置較長時問后放出下層在250mL三口燒瓶中加入6g氫化鈉(0.126mo)的10mTHF溶液,的較加人的有機(jī)相更多的液體即可,分液時若產(chǎn)生凝膠狀乳化現(xiàn)象則說冰水浴下滴加中間體13g(0.094mol)與鄰硝基狐苯13.3g(0.094mo)的明酸化不足,應(yīng)補(bǔ)加適量鹽酸破乳,重結(jié)晶時若析出黑褐色油狀物則將OmLTHF的混合液滴畢室溫反應(yīng),TLC監(jiān)控反應(yīng)結(jié)東(TLc三氯甲烷:反應(yīng)液移入冷凍室冷卻,油狀物將固化然后取出在常溫下繼續(xù)打漿即中間體10.3,臨硝基氟苯甲酸0.9,中間體I0.7.將反應(yīng)液緩慢倒入冰水可得到粉末狀固體。中,500m二氯甲烷萃取,分出有機(jī)相,用00mL2mo/L鹽酸再洗一次(3)2甲基一4氨基一10H一噻吩并2,3bl1,5苯二氯雜鹽釀干燥蒸除溶劑后得黑紅色固體粗品經(jīng)甲醇重結(jié)晶得紅色中間體Ⅱ20g。鹽的合成收率8%。反應(yīng)的產(chǎn)率為53%常溫為淡黃色粉末,測得得熔點(diǎn)值>230℃,文獻(xiàn)132-甲基-4-氯基-10H噻嗆并2,3-b[1,5]蘋二雜鹽酸鹽的合值>250℃。2一甲基4氨基10H-噻吩并2,3bI1,5苯二氮雜鹽酸鹽的在500m三口燒瓶中加人中間體20g(0.057mo)溶于乙醇150m1合成濃縮過程中可能產(chǎn)生棕色油狀物在濃縮完畢后將清夜傾出后向中水浴50℃滴加氯化亞錫42g(0.2mo)的5mol/L鹽酸500m的混合反應(yīng)瓶中加人少量丙酮打漿將會有棕黃色固體粉末析出,其也為2甲溶液滴畢后加熱至回流TLC檢測反應(yīng)結(jié)束(TLC三氯甲烷:甲醇=51,基—4一氨基一10H一嚓吩并23b,S苯二氮雜鹽酸藍(lán),可與清液中少量三乙胺中間體I10.2).將反應(yīng)液減壓蒸除大部分乙醇放冷析晶,的固體合并用于下一步反應(yīng),過濾烘干得黃色中間體Ⅲ9x收率53%(4)終產(chǎn)物(奧氮平)的合成14氮平的合成反應(yīng)的產(chǎn)率為85%,常溫為淡黃色粉末.測得得熔點(diǎn)值194-195℃在100mL單口燒瓶中加入中間體Ig(0.036molN-甲基啾唪文獻(xiàn)值95c50ml,油浴120℃回流反應(yīng),TCL檢測反應(yīng)結(jié)束(TCL乙酸乙酯,產(chǎn)物0終產(chǎn)物(奧氮平)的合成文獻(xiàn)中此步反應(yīng)多以DMSO和甲苯為溶劑3~04原料消失)緩慢冷卻加入蒸餾水4mL攪拌放置冷卻后析出將原料溶于其中但DMSO在9c以上容易發(fā)生歧化反應(yīng)而分解使副反黃色粉末狀固體奧氨平粗品,過濾適量水洗,干燥后得粗品,經(jīng)乙重應(yīng)增多產(chǎn)率降低并且由于原料濃度較低故反應(yīng)速率也較慢。在85℃結(jié)晶提純的產(chǎn)物9g,收率85%下回流攪拌24h仍有明顯的原料斑點(diǎn)。本法通過拒溶劑替換為反應(yīng)物N2結(jié)果與討論甲基哌嗪,在油浴中回流,4h反應(yīng)即可基本完全,因此采用反應(yīng)物N-甲21實(shí)臉站果基哌嗪為溶劑吏為理想。終產(chǎn)物經(jīng)TCL鑒別比移值與奧氮平標(biāo)準(zhǔn)品一致(TCL乙酸乙酯產(chǎn)3孀論物R0.42),純度通過高效液相色譜法驗(yàn)證達(dá)99.95%,(1以硫丙醛以及丙二臍為原料關(guān)環(huán)再與2.2討論一(2一硝基苯胺基}3一氰基-一5一甲基嚷吩,經(jīng)甲基哌嗪(1)2-氨基-3一氰基-5-甲基曝吩的合成作用一步得到夷氮乎產(chǎn)品,具有步驟短收率較高業(yè)化的特反應(yīng)的產(chǎn)率為64%常溫為紅棕色固體測得熔點(diǎn)值97~98℃,文獻(xiàn)點(diǎn)值100℃(2)實(shí)驗(yàn)確定了優(yōu)化條件:合成終產(chǎn)物時以N-甲基嗪代替溶劑直反應(yīng)機(jī)理包括了硫醇的生成腈基的親核加成,以及關(guān)環(huán)生成吩接反應(yīng)可提高反應(yīng)速率與產(chǎn)率等步驟,滴加過程中無明顯放熱,可以較快的滴加過程中溶液的顏色逐接上頁)31表1提示觀察組總有效率顯著高于對照組說明健囔2】中華醫(yī)學(xué)會呼吸系病學(xué)哮噸組支氣管唪嗜防治指南文氣管喘定教育護(hù)理干預(yù)措施能夠顯著提高支氣管哮喘患者的臨庫治療效果義診斷、治療療效判斷標(biāo)準(zhǔn)及敦育和管理方案中華結(jié)核和呼32從表2中可以看出觀察組患者的意度顯著高于對照組,說明實(shí)施雜志,997,26(5)261-267健康教育后患者對支氣管哮喘相關(guān)知識的了解程度增加提高了患者防]厝果軍雨謔壺孰實(shí)對患者生命質(zhì)量的影嘲引中病冶病能力所以健糜教育護(hù)理干預(yù)能夠提高支氣管哮喘忠者臨床治療中國煤化工效果提高忠者對護(hù)理的意度護(hù)理效果顯著參考文獻(xiàn)CNMHG指導(dǎo)同當(dāng)代護(hù)士,17張智育支氣管攣囑患者健康教育需求調(diào)查國際護(hù)理學(xué)雜志,因殷孰生攣喑凹北享:北京醫(yī)科大學(xué)出版社20016