嘉興學院學報第24卷第3期2012年5月Journal of Jiaxing UniversityVol.24No.72012.510.3969/i.issn.1008-6781.2012.03.017BFGS在藥代動力學參數優(yōu)化中的應用許衛(wèi)明,吳軍強,歐陽艾嘉,劉利斌2(1.嘉興學院數理與信息工程學院,漸江嘉興314001;2.池州學院數學與計算機科學系,安徽池州247000摘要:在殘數法的基礎上,利用BFGS算法對血管外給藥二室模型中的有關參教進行了優(yōu)化、仿真實驗結果表明;BFGS算法不僅計算栲度較高,收斂速度?？?而且該算法對初始值的選取要求不高,可以更好地構迨藥代動力學的二室模型,具有一定的應用價值和經濟益關鍵詞:藥代動力學;房室模型;殘貲法;BFGS算法中圖分類號:R969.1文獻標識碼:A.文章編號:1008-6781(2012)03-0084-04BFGS Applied in Pharmacokinetics Parameters OptimizationXU Wei-ming, WU Jun-qiang, OUYANG Ai-jia, LIU li- bin(1. School of Mathematics, Physics and Information Engineering, Jiaxing University, Jiaxing, Zhejiang 314001;Department of Mathematics and Compuler Science, University of Chizhou, Chizhou, Anhui 247000)Abstract: BFGS algorithm is used to optimize the parameters on compartment model of extravascular ad-ministration based on feathering method. The experiment results indicate that the hybrid algorithm of BFGS algorithm and feathering method is a higher accuracy, faster convergence onc. and the algorithm does not ask formuch conditions in selecting the initial value, It can better construct the two-compartment model of pharmacoinetics and has a certain application value and economic benefits.Key words, pharmacokinetics; compartment model feathering method; BFGS algorithm0引言藥物代謝動力學,簡稱藥代動力學,是定量描述與概括藥物通過各種途徑進入體內的吸收(Absorption)、分布( Distribution)、代謝( Metabolisn)和排泄( Elimination)過程的“量時”變化或“血藥濃度經時”變化的動態(tài)規(guī)律的一門科學.藥代動力學是近20年來才獲得迅速發(fā)展的一門介于藥學與數學之間的邊緣科學藥代動力學近年來的發(fā)展與應用,∏益證明了它在藥學領域屮所占的特殊重要地位.首先,藥代動力學作為一門用數學分析手段來處理藥物在體內動態(tài)過程的科學,具有重大的理論價值,是“數學藥學”的重要組成部分,它的基本分析方法已經滲透到生物藥劑學、臨床藥劑學、藥物治療學、臨床藥理學、分子藥理學、生物化學、分析化學、藥劑學、藥理學及毒理學等多種科學領域中,已成為這些學科的最主要和最密切的基礎,推動著這些學科的蓬勃發(fā)展.同時,藥代動力學還有著更為廣泛的實用意義和經濟價值,它的發(fā)展將促進對現有藥物的客觀評價,新藥的能動設計和改進藥物劑型以提供高效、速效、長效、低毒副作用的藥劑,特別是指導臨床合理用藥,對計算臨床治療所需有效收確日期:2010-12-094中國煤化工作者簡介:許衛(wèi)明(1984男,浙江臺州人,嘉興學院數理與信CNMHG為實驗室維護與管理:通訊作者:歐陽艾嘉(1971),男,湖南婁底人,碩土,嘉興學院數理與信息工程學院教師,主要研究方向為智能算法網絡出版時間12012-01-1800:2?網絡出版地址http://www.enkinet/kcms/detail/33.1273.Z.20320418.0927.Do1.htmluid許衛(wèi)眀,吳軍強,歐陽艾嘉,等:BFGS在藥代動力學參數優(yōu)化中的應禺血藥濃度所需選擇的最適宜劑量、給藥周期、負荷劑量給予指導,也對判斷連續(xù)用約是否會在體內發(fā)生蓄積、設計最優(yōu)給藥方案等具有重大價值.總之,約代動力學已成為一種新的實用工具,被廣泛地應用于藥學領域和其他學科,成為醫(yī)藥研究人員和廣大醫(yī)藥工作者都需要了解與掌握的學科1藥代動力學房室模型的研究藥代動力學的一個目的是以建立數學模型的方法來研究機體內藥物的吸收、分布和消除等過程隨時間變化規(guī)律,所建立的數學模型有許多種,例如:房室模型、消除動力學模型和非線性模型等等.2-而傳統的藥代動力學中使用的數學模型是房室模型,利用房室模型來描述藥物吸收、分布和消除的過程,根據給約途徑(文中主要介紹血管外給藥)、劑量與時間等函數關系,預測體內藥物濃度及其變化規(guī)律.房室模型中的一般模型為本文將主要研究室模型c2c中的參數計算問題,其中c,a,(i=1,2,3)為所要求的參數因此,房室模型中一個重要的問題就是如何利用非線性最小二乘算法來計算模型(1)中的參數c,a(i=1,2,…,n).藥代功力學參數計算的常用方法有殘數法、 Gauss-- Newton法國以及單純形法-”.其中,殘數法是通過血藥濃度一時間曲線半對數作圖求解參數,計算結果誤差比較大,不適宜作精確計算.基于導數的 Gauss--Newton法由于在 Taylor展開中丟棄了高次項等原因,往往不能精確收斂,甚至會引起發(fā)散本文是在娀數法的基礎上,利用BFGS來計算藥代動力學模型中的參數.根據文獻[1]的模型,將二室模型的參數計算問題轉化為一個無約束條件的最優(yōu)化問題.首先,通過用殘數法來估算出初始值,然后用殘數法計算出來的結果作為BFGS的初始值,從而進一步優(yōu)化模型(1)中的參數,用BFGS優(yōu)化模型(1)中的參數,這是一個可靠和有效的方法,目的就是根據這種方法來確定模型(1)中各個參數的最優(yōu)擬合結果.設實驗數據點為{(t·y:),i=1,2,…,m,根據具體問題選用某個函數y(x,t)進行擬合.殘差f(x)=y(x,t;)-y,i=1,2,…,m,這里x=(x1,x2,xn)是一個待定參數向量,m>n.目的是要找到一個x,使擬合在下述意義下最好,即殘差的平方和為極小,即Q(r)=(f(x),f(x))=f(r)'f(x)-2f(x)=min(3)其中f(x)=(f1(x),f2(x),…,f(x)),這樣,求剩余平方和最小意義下解的方法叫最小乘法,所得曲線叫最小二乘擬合曲線,當∫(x)為線性函數時,稱為線性最小二乘問題;當f(x)為非線性函數時,稱為非線性最小二乘問題.對于前者的求解有了成熱的方法,而后者的求解至今仍然是一個值得進一步研究的問題2BFGS算法將(1)式中的目標函數Q(x)=f(n)f(x)=∑f(x)在點x處作 Taylor級數展開,取二次近似值,即QGr)aor)+Q(r)G-x)+ItHa中國煤化工CNMHG其中q(x)=21(x)y(x)=2∑;(m)f(x),而(x)=(,)-((x2)為f(x)的 Jaco bi嘉興學院學報第24卷第3期矩陣.Q(x)=2J(x)(x)+S(x)(5)這里S(x)=2∑f(x)f"(x),因此,可得到求解(1)的 Newton法為:x=r4-[2J(x)J(x)+S(x)]×2J(x)f(x2)眾所周知,只要Q(x)在x點是 Lipschitz連續(xù)且為正定的,則由(4)式選代產生的序列{x}局部q二階收斂于Q(x)的極小點x,不過利用(4)式求解非線性最小二乘問題實際價值很小,因為解析的求出2J(x)可J(x)+S(x)非常困難.如果用有限差分來逼近Q(x)=2J(x)f(x),每次迭代要附加計算n次∫(x)的值,而逼近Q()每次迭代要附加計算”+3次f(x)的值,而該計算量大得驚人.因此,我們需要解決如何逼近S(x)的問題(不同的方法來逼近S(x),則能構造出不同的算法)下面,構造BFGS算法及計算步驟:把B修正為B,要求B+為對稱且滿足擬 Newton方程BS+=y,這里y2=f(x)-f(x2)把B,修正為B4t所用的修正公式不同,所得到的算法也就不同,常用的BFGS算法修正公式為BFGS秩2算法,其具體迭代公式如下:B1=B44 B,SSB(8)擬牛頓法求解無約束非線性規(guī)劃的計算步驟:1)給定初始迭代點x)和計算精度e>0;2)令矩陣B1=E,計算g1=Vf(x1),置k=13)構造選代方向d=-Bk4)從迭代點x)出發(fā),沿方向d作一維搜素,確定步長t,使f(x“+td)=minf(x+td),再令x=r“+td‘,計算g+1=Vf(x+1);5)若‖g+1l