化工中間體.42.Chemical Intermediate2009年第1期科研開發(fā)瑞力芬合成的改進陳小全'仇玉芹2 周秀艷3翟虎|邵輝瑩1 張昌軍1 左之利4李保慶 1(1泰山醫(yī)學院化學與化學工程學院,山東泰安271000;2 華東師范大學圖書館上海20062;3四川大學化工學院四川成都610065;4 中國科學院上海藥物研究所上海201203)摘要:目的:探討合成瑞力芬的新方法.方法:以2-甲氧基萘為原料,在超聲波作用下合成瑞力芬.結果:通過與文獻報逍路線的對比，可知在超聲波作用下合成此藥物反應時間由原先的13.5小時縮短到7.5小時、產率由23.9%提高到39.4%.結論:此法在合成瑞力芬時,能夠使合成時間縮短且產率提高.關鍵詞:合成;瑞力芬;超聲波;改進中圖分類號:TC224.25文獻標識碼:A文章編號:1672-81 14(2009)11-0042-03瑞力芬-2),又稱萘普酮,萘布美通，納布美.通,萘丁美酮。瑞力芬是英國Beecham公司開發(fā)的6H非甾體類抗炎藥，化學名為4-(6-甲氧基-2-萘(A日)()基)-2-丁酮,該物質為白色結晶粉末，是一個非甾體抗炎藥,本品屬于酮型結構的前體藥物,在肝臟20H內可被代謝為6-甲氧基-2-萘乙酸,活性代謝物6無肝腸循環(huán),幾乎全部經尿液排出體外,胃腸道反0D)應小,副作用少,耐受性好,具有抗炎、止痛和解熱作用;主要用于風濕性、類風濕性關節(jié)炎,骨關節(jié)(F炎,軟組織損傷,強直性脊椎炎;對前列腺素合成團1酶有抑制作用于;該藥于1985年在愛爾蘭上市。文獻報道134|的合成瑞力芬的反應時間較長并且產率也不理想，在超聲波|81作用下合成該藥尚無報號CX-100，功率750W， 頻率21 .5MHz;日 立道,因此在原有合成路線的基礎上,我們設計了一270 -30型紅外分光光度計(KBr 壓片); Bruker種在超聲波作用下以2-甲氧基萘為原料、使用新公司DPX- -400型超導核磁共振儀(CD3CI3為溶型催化劑合成該藥的新方法.結果表明,在超聲波劑,TMS為內標);HP- -5988型GC-MC 聯(lián)用儀,作用下合成該藥的反應時間明顯比文獻報道的時(上海華巖儀器設備有限公司); X4型數(shù)字示顯間短且產率也有所提高。具體合成路線如下圖1:微熔點測定儀(熔點未加校正)。本文所用試劑皆為分析純。實驗部分1儀器設備和試劑2實驗方法超聲波清洗器(天津市瑞普電子儀器公司)型2.1中國煤化工制備MHCNMHG入2- 甲氧基蔡(A)作者簡介:陳小全,泰山醫(yī)學院化學與化學工程學院。158.0g( 1.0mol)和冰醋酸620.0g,于超聲攪拌下室*通訊聯(lián)系人溫滴加溴素120.0g (1.5mo),(滴 加時溫度控制在45.0C ,20min滴畢,吸收生成的HBr氣體)。保溫第11期瑞力芬合成的改進.43.超聲攪拌反應40min。加入鐵粉62.0g(1. 1mol),于本實驗結果表明,在超聲波作用下合成藥物43.0C附近繼續(xù)超聲攪拌反應1h。將反應物物倒瑞力芬的總收率為39.4%，而其他條件相同但是人0.75L的冰水中,攪拌、過濾、水洗。粗品溶于無超聲波作用時的收率為23.9%[3];無超聲波作0.75L的氯仿中,攪拌,依次用10%的NaOH溶液，用時反應時間為13.5[2],超聲波作用下反應時間水,洗至有機層為中性?；厥杖軇?殘留物用乙醇僅為7.5h,說明反應時間也縮短.因此,超聲波作用重結晶，得C194.9 (82.3%)(文獻值75% ),mp104.下合成藥物瑞力芬,不僅能夠提高產率,還能縮短3-105.6C(文獻值105- -106C)。反應時間,具有一定的現(xiàn)實意義.同時.本文合成工2.2 6-甲氧基-2-蔡甲醛{D)的制備藝的改進還考慮合成工藝中廢液的吸收及原料配在干燥反應瓶中,加人Mg2.4g(0. 1mol),四氫比的改進。當然,該合成方法僅局限于某-超聲功呋喃36mL，攪拌下加人少量碘和溴乙烷，保溫率對合成結果的影響，無法說明其他功率對結果85C ,30min內滴加C23.7g(0. 1mol)與50mL四氫是否也有提高作用.呋喃的混合物,繼續(xù)超聲回流lh。減壓蒸餾回收溶劑,加入20%的乙酸水解殘留物后倒人冰水中，參考文獻析出固體，過濾,用環(huán)乙烷175mL重結晶，得淡黃[1] Boyle EA,Freeman PC,Mangan FR,et al.Nabume toneca new an-色固體D13.9g (75.1%)(文獻值60% )，mp76.ti-infammatory agent[J]J Pharm Phar -macol, 1982，34:562.2-77.3 C(文獻值75-79C)。[2] BoyleEA,FreemainPC,Mangan FR,et a..Nabumne- tone2.3 3-芐氧羰基-4-(6-甲氧基-2-萘基)-3-丁(BRL14777,4- [6-methoxy-2-naphuhyl ]-hutan-2- -one);a new an-烯-2-酮(E)的制備ti-inflammaory agent[J]J Pharm Phar- -macol, 1982.34:562.在反應瓶內加入D9.3g(0.05mol),乙酰乙酸[3]陳芬兒.有機藥物合成法[M]. 北京:中國醫(yī)藥科技出版社，芐酯和環(huán)己烷120mL，攪拌溶解后加人醋酸哌啶199.435.0.5g,超聲回流反應2h,加入乙醚30mL,冷卻放置[4]尤田耙,胡衛(wèi)浩,潘顯道合成萘J美酮的新方法[].中國醫(yī)藥工業(yè)過夜,析出固體,用50%乙醇25mL洗滌,得淡黃雜志，1996,27(5);339..色固體E14.1g (81.6% )(文獻值76%), mp82.([]廖清江談國內合成新藥的研究 與開發(fā)中國藥房2000,118-83.6C(文獻值80-85C)。(04):147-1482.4瑞力芬(F)的制備.[6]栗兆海,陳馥衡,謝求元超聲波在有機合成中的應用J]化學進展，在高壓反應釜中加入粗品E10.4g999, 10(1):63-73.(0.03mol)，乙酸甲酯溶液85mL、催化劑適量、通[7]陳小全,邵輝堂,左之利,等.超聲條件下合成新藥聯(lián)苯乙酸[I]中國氫氫化2h。過濾,洗滌,減壓回收溶劑,冷卻、固新藥雜志.2004, 13(12): 1352- -1354化，用適量乙醇重結晶，得白色針狀結晶F5.3g[8陳小全,仇玉芹,周秀艷,等超聲波作用下合成藥物呱西替柳[J.化工(78.2%),(文獻值70%), mp78.1-79.3C( 文獻值.中間體. 2009,5(2):23- -24.78 -79.5C)。收稿日期:2009.09.263目標化合物的結構分析對目標化合物進行結構分析,得到下列數(shù)據(jù):IR (KBr) (cm- -1):1708 (C=0),1636 (萘環(huán)),1281(C-0-C)。1HNMR(CD3Cl3):7.4 (m,6H,萘 -H),3.8(s,3H,CH30),2.7(t? ,2H,CH2Ar),2.4(s,3H,CH3CO),2.3(t,CH2COCH3)MS:m/z228 (M+),185,171, 140,43.中國煤化工從數(shù)據(jù)可以知道,所得產物為瑞力芬.MYHCNMHG4結論化工中間體.44.Chemical Intermediate2009年第11期Technological Improvement of Synthesis for RelafenChen Xiaoquan' Qiu Yuqin? Zhou Xiuyan' Zhai Hu' Shao Huiying' Zhang Changjun' Zuo Zhil* LiBaoqing'(1.Chemistry and Chemical Engineering School,Taishan Medical University,Taian,271000,China;2.Library ，East China NormalUniversity, Shanghai ,200062,China ;3.Chemical Engineering School,SichuanUniversity,Chengdu,610065,China ;4.Shanghai Institute ofMateria Medica,Chinese Academy of Sciences,Shanghai ,201203,China)Abstract:Objective:To explore new method for synthesis of Relafen. Methods:A new syntheticmethod for Nabumetone was studied by the treatment of the 2- -methoxy naphthalene under ultrasound.Result:This new synthesis method would be shortened time from 13.5 hours to 7.5 hours and yieldwolud be increased from 23.9% to 39.4% .Conclusions:This new synthetic route is feasible to thepreparation of Relafen.Keywords: Synthesis; Relafen; Ultrasound;mprovement離不開科技進步與創(chuàng)新，加強中外科技合作與交孟山都首家中國生物技術研究中心在京成立流，創(chuàng)造一個良好的科技合作平臺對科技創(chuàng)新至關重要?！爸袊r業(yè)科學院與孟山都公司有良好的美國孟山都公司11月4日宣布，在中國的合作關系，通過孟山都生物技術研究中心這個平第一家研究機構一孟 山都生物技術研究中心在臺,將進一步拓展合作領域,共同推動農業(yè)科技的京正式成立。孟山都公司副總裁、生物技術主管進步。”Steve Padgette 表示，盂山都生物技術研究中心將據(jù)了解,近期，孟山都公司與華中農業(yè)大學進一步加強孟山都公司與中國科研機構在植物生在農業(yè)生物技術方面開展合作，并在該校設立總物技術和轉基因組學領域的合作。額超過100萬元人民幣獎學金項目，以鼓勵有志據(jù)介紹,孟山都北京生物技術研究中心將展于農業(yè)科技的青年學生投身生物技術研發(fā)。華中開生物信息學和基因組學的初期研究，并為孟山農業(yè)大學植物生物技術專家張啟發(fā)院士認為,孟都全球研發(fā)網絡與中國科研人員的合作提供平山都研究中心的成立將促進雙方進一步的合作，臺。孟山都公司的研發(fā)總部位于美國，同時在歐并加快新技術的商業(yè)化及市場化。洲、巴西和印度設有研究中心。Steve Padgette 表孟山都生物技術研究中心總經理John示，孟山都生物技術研究中心的成立將為中國的McLean表示，在中國成立生物技術研究中心,為科研人員提供機會，了解孟山都全球研發(fā)網絡和.孟山都公司在全球的研究人員提供了與中國同行業(yè)內先進的產品開發(fā)線。孟山都公司計劃,到交流合作的寶貴機會。目前孟山都已經與多家研2030年其核心作物玉米、棉花和大豆的產量在究機構和大學啟動科研合作項目?！拔覀儓孕?先2000年基礎上翻番,同時減少對能源、化肥、以及進的農業(yè)技術將為提高農業(yè)生產力，應對全球日水的消耗,并助力全世界農民提高生活水平。為實益嚴峻的怕合己卻坦借古燦的解決方案。中國煤化工'現(xiàn)該承諾，孟山都公司每天投入200多萬美元資YHCNMHG金用于技術研發(fā)。中國農業(yè)科學院院長翟虎渠教授說,生物技術是提高作物產量的重要工具。農業(yè)可持續(xù)發(fā)展