2004;31(2)生物化學(xué)與生物物理進(jìn)展Prog. Biochem. Brophy167SARS流行病傳染動力學(xué)研究李錚陳曦媵虎修志龍孫麗華馮恩民大連理T大學(xué)環(huán)境與生命學(xué)院生物科學(xué)與工程系,大連116024(大連理工大學(xué)應(yīng)用數(shù)學(xué)系,大連116024)摘要 Logistic確定型增長模型可被用來描述嚴(yán)重急性呼吸道綜合癥(SARS)的流行規(guī)律,通過對部分國家、地區(qū)及中國內(nèi)地部分省市的數(shù)據(jù)進(jìn)行擬合,及其對擬合結(jié)果的分析,揭示了各個地區(qū)SARS傳染力不均勻的現(xiàn)象,以及在控制措施上的差異所帶來的不同效果.同時,還對超級傳播現(xiàn)象(SEs)等問題進(jìn)行了討論關(guān)鍵詞嚴(yán)重急性呼吸道綜合癥c模型,傳染動力學(xué),超級傳播現(xiàn)象學(xué)科分類號R181.222002年11月在我國廣東省發(fā)現(xiàn)了一種急性呼分析.本文將根據(jù)以往流行病研究的成果,應(yīng)用比吸道傳染病,主要癥狀為發(fā)熱(>38℃)、干咳、較簡單的數(shù)學(xué)模型分析幾個典型國家和地區(qū)的呼吸急促或呼吸困難,胸部X光檢查可發(fā)現(xiàn)肺部SARS患者數(shù)據(jù),求得模型參數(shù),著重探討SARS病變這種臨床表現(xiàn)為肺炎的疾病,不同于由細(xì)菌的流行規(guī)律引起的所謂典型肺炎,國內(nèi)醫(yī)學(xué)界稱之為“非典1數(shù)學(xué)模型型性肺炎”.由于之前人們對這種新型疾病的病因、傳播規(guī)律、診斷和治療方法知之甚少,在很短目前對流行病傳染動力學(xué)研究的數(shù)學(xué)模型主要時間內(nèi)就擴(kuò)散到香港、北京、加拿大、新加坡、泰有確定性模型和隨機(jī)模型“,其中 Logistic模型是國、越南等很多國家和地區(qū),引起了世界各國的高最簡單的確定性模型.根據(jù)SARS流行特點(diǎn),運(yùn)用度重視.2003年3月15日世界衛(wèi)生組織(WHO) Logisti模型對SARS流行病動力學(xué)特征加以描述將這種疾病命名為嚴(yán)重急性呼吸道綜合癥( severe假設(shè)N代表染病總?cè)藬?shù),μ為染病者比增長acute respiratory syndrome,SARS).經(jīng)各國研究人率,A為傳染抑制常數(shù),那么 Logistic程可以用員緊張的工作,目前初步認(rèn)定SARS病原體是一種下式表示新型的冠狀病毒( coronavirus)(.這種病毒不同dw/dr=N(μ-AN)于以往發(fā)現(xiàn)的任何病毒,也不是以往發(fā)現(xiàn)的冠狀病方程中參數(shù)t的初值為1,即為官方統(tǒng)計數(shù)據(jù)毒的變體,這種病毒具有比較強(qiáng)的傳染能力,可以公布的第一天。在t=1時的N值為第一天公布的通過近距離接觸以飛沫等方式傳播.截止到2003患病人數(shù)年6月27日,全世界已經(jīng)有32個國家和地區(qū)發(fā)現(xiàn)方程第一項(xiàng)表示在不存在人為干預(yù)情況下傳染了非典型性肺炎共8450例,死亡810例,病愈出病的自然流行趨勢,第二項(xiàng)表示對傳染病的人為控院7410例,死亡率已達(dá)9.59%,在我國,報告有制產(chǎn)生的效果在傳染病流行初期,方程第一項(xiàng)占疫情的省份為26個,累計報告非典型性肺炎臨床主導(dǎo)地位,病人數(shù)目呈多代指數(shù)級增長,類似于微診斷病例5327例,累計治愈出院4921例,死亡生物生長的對數(shù)生長期.在傳染病爆發(fā)期,第二項(xiàng)348例,死亡率653%.我國SARS病例占世界總的作用就開始逐漸占據(jù)主導(dǎo)地位,dNdt逐漸趨近數(shù)的63%,盡管目前疫情已經(jīng)得到了一定控制,于0,發(fā)病人數(shù)基本不再上升,傳染病得到控制但由于對SARS病毒流行規(guī)律的認(rèn)識以及臨床診斷關(guān)系式對方程(1)積分可以得到發(fā)病人數(shù)與時間的和治療措施等方面還有許多不足,因此有必要進(jìn)一步加強(qiáng)上述研究工作,以便更好地預(yù)防和控制該病的擴(kuò)散和復(fù)發(fā).目前,針對SARS的流行規(guī)律,已中國煤化工x(-)(2)有Riey和 Lipsitch等23分別就香港和新加坡的疫CNMHG情進(jìn)行了比較詳細(xì)的描述和數(shù)據(jù)分析.但是,作為通訊聯(lián)系人Tel/Fax: 04114706369, E-mail: zlxiu@ mail. dlptt Inen疫情嚴(yán)重的中國大陸等地區(qū)還缺乏相應(yīng)的疫情數(shù)據(jù)收稿日期:200710,接受日期:200928168生物化學(xué)與生物物理進(jìn)展Prog. Biochem. Biophys204;31(2)其中X0為某個地區(qū)在疾病流行初期的初始患者數(shù),通常情況下在疾病的原發(fā)地區(qū)X0=1,但是對于輸入型疫區(qū),X0的值可能大于1;r為出現(xiàn)第一例患者到有數(shù)據(jù)公布的日期之間的時間間隔.由于SARS疫情早在2002年底即出現(xiàn),而WHO的數(shù)據(jù)直到3月17日才開始公布,我國衛(wèi)生部則于4月21日公布了比較準(zhǔn)確的數(shù)據(jù),因此數(shù)據(jù)記錄的起始時間t=0并不是第一個病例出現(xiàn)的時間t,二者之間的時間差用r表示Logistic模型適于表達(dá)S型增加的統(tǒng)計規(guī)律,因此根據(jù)方程(1),當(dāng)dN/dt=0時,即可得到染病人數(shù)的最大值Fig, 1 Simulation results of SARS in20030421A在疫情發(fā)生的早期,由于缺乏有力的控制措施,疫情的發(fā)展規(guī)律主要受病毒本身的傳染特性控制,因此方程(1)可以簡化為1600dN/dt= N(4)由方程(4)可以得到SARS病毒的倍增周期8002數(shù)據(jù)及數(shù)學(xué)方法本文采用的數(shù)據(jù)均來自世界衛(wèi)生組織(WHO)80100(htp://ww.who.int)和中國衛(wèi)生部官方網(wǎng)站(htp://w.moh,gow.cn).數(shù)據(jù)的起始日期分別rg2 Simulation results of SARS in HongKong since 20u0m為WHO和中國衛(wèi)生部公布SARS病況的起始日期,- commutative number;..real cases number即3月17日和4月21日,截止日期為6月27日方程擬合采用的是求解多變量函數(shù)極小化的Nelder-Mead單純形算法3數(shù)據(jù)的擬合結(jié)果及其分析本文首先對世界上SARS疫情比較嚴(yán)重的國家、地區(qū)以及中國內(nèi)地部分省份染病總?cè)藬?shù)進(jìn)行了擬合,圖1~圖3分別是北京、香港和山西的擬合結(jié)果,表1列出了7個國家和地區(qū)或省份的模型參數(shù).從圖1~圖3中可以直觀地看出模擬結(jié)果和實(shí)際感染人數(shù)之間非常吻合,其平均相對誤差分別為0.95%,4.59%和1.74%,其他4個國家和省份的中國煤化工 hanxi si034平均相對誤差在5.07%和10.39%之間(表1)也是相當(dāng)準(zhǔn)確的CNMHG real cases number2004;31(2)生物化學(xué)與生物物理進(jìn)展Prog. Biochem. BiophysTable 1 Simulation result of model parametersRegion43.5713Beijing, ChinaHebei. China10.2Shanxi. ChinaNei Monggol, China10.2253235073.1染病者比增長率可以看出,T值在2.5~71天之間,最短的是內(nèi)圖4對染病者的比增長率μ進(jìn)行了比較,從中蒙古,最長的是新加坡,這與SARS病毒的培養(yǎng)周可以看出,中國大陸地區(qū)的μ值比新加坡、中國香期為2-7天是吻合的,從某種程度上也反映出港和加拿大的高.染病者的比增長率大小可以反映該疾病的早期潛伏期為2.5~7.1天SARS病毒自然傳染的情況,它主要受人口密32傳染病抑制常數(shù)從圖5可以看出,與染病者比增長率μ不同,各地區(qū)的傳染病抑制常數(shù)A相差很大,最高值是最低值的15倍.染病抑制常數(shù)λ與一些人為干預(yù)因素有關(guān),如對患者的診斷治療及時程度、對接觸者的隔離、對疾病流行區(qū)的清潔消毒以及疫苗的使用等,這些因素與疫情發(fā)生后當(dāng)?shù)卣?、醫(yī)療機(jī)構(gòu)所采取的措施有密切關(guān)系,如果采取的措施比較及時、得力,A值會比較大,疫情就更容易在短時間0.10內(nèi)被控制朋瑟翡Fig, 4 Comparison of u among different regions≈04度、人口流動規(guī)模、民眾的身體素質(zhì)和健康狀況、衛(wèi)生習(xí)慣等因素的影響.身體素質(zhì)越好,人口密度0.2越低,衛(wèi)生習(xí)慣越好,μ值越低,發(fā)病趨勢越緩和.相對于新加坡、中國香港和加拿大而言,中國內(nèi)陸幾個省份的人口密度較高,公共衛(wèi)生條件較差,生活習(xí)慣相對落后,因此μ值偏高,SARS病毒蔓延較快.另外,從μ值的大小來看,雖然各個地區(qū)有所差異,但是都在同一個數(shù)量級內(nèi),最大值efferent regions與最小值之間相差不到3倍,這是因?yàn)橹抵饕≈袊夯Q于SARS病毒本身的傳染性強(qiáng)弱,其次才受接觸CNMHG地區(qū)中,加拿大率、身體素質(zhì)等因素影響.由值還可以根據(jù)政府早期對此病非常重視,對感染者和疑似病人都(5)式計算出SARS病毒的倍增時間T,從表1中采取了比較嚴(yán)厲的隔離措施,加之該國有比較完備170生物化學(xué)與生物物理進(jìn)展Prog. Biochem. Biophys2004;31(2)的公共衛(wèi)生機(jī)構(gòu)和設(shè)施,因此疫情得到了比較好的內(nèi)的疫情狀況.即便如此,模型仍然對個別地區(qū)的控制,其傳染抑制常數(shù)比較大,遺憾的是SARS疫首發(fā)日期進(jìn)行了比較準(zhǔn)確的推測,如中國香港的實(shí)情得到控制后,加拿大民眾有松懈情緒,結(jié)果導(dǎo)致際首例患者發(fā)現(xiàn)時間為2月22日,模型推測時間再次小范圍的SARS感染.這里只對加拿大前期的為2月1日;河北的實(shí)際日期為4月15日,推測疫情進(jìn)行了分析,不包括后期的數(shù)據(jù)中國香港和日期為4月11日北京是出現(xiàn)SARS患者較早的地區(qū),香港從發(fā)現(xiàn)SARS到了解其傳染途徑、再到采取相應(yīng)的控制4討論施經(jīng)歷了相當(dāng)長的一段時間,而北京在很長一段時通過對SARS疫情的描述、總結(jié)與分析,可以間內(nèi)沒有引起有關(guān)政府部門的足夠重視,因此兩地得到一些基本的傳染規(guī)律.但是由于 Logsitic模型的防控能力總體上是相對薄弱的,傳染抑制常數(shù)也的解釋能力有限,在SARS流行過程中還有很多問相對較低.4月20日中央政府采取了強(qiáng)有力的措題用它無法解釋,需要做進(jìn)一步的改進(jìn)施后,情況有了明顯的變化,這從山西和內(nèi)蒙古的首先是SARS傳染的區(qū)域性.廣東省是SARS參數(shù)值上能夠體現(xiàn)出來最早發(fā)病的地區(qū),但是疫情主要發(fā)生在廣東的部分對比圖4、圖5和表1中的實(shí)際染病總?cè)藬?shù)可地區(qū),同樣,對于山西、內(nèi)蒙、河北、天津等幾個以看出一個基本規(guī)律:傳染病抑制常數(shù)較大的地疫情相對比較嚴(yán)重的地區(qū),通過追蹤SARS輸入源區(qū),疫情就相對較輕.這說明SARS疫情流行程度頭,可以發(fā)現(xiàn)都與北京有著密切的聯(lián)系.從地理位的大小主要是由人為控制措施是否得力及時決定置上看,這幾個省市都是距離北京很近的地區(qū).由的,上海和北京的鮮明對比再次印證了上述觀點(diǎn).此可以看出,SARS流行還具有很強(qiáng)的地理區(qū)域性上海早在2003年2月廣東公開報道SARS疫情以特點(diǎn),這種流行的區(qū)域性特點(diǎn),使得政府采取的限后就開始采取積極的應(yīng)對措施,而北京直至2003制旅游、限制人員跨區(qū)域間流動的措施起到了良好年4月中下旬當(dāng)SARS已經(jīng)開始大規(guī)模流行時才開的效果,從4月下旬開始SARS從北京的輸出得到始采取應(yīng)對措施,其直接后果是截止6月6日上海了有效遏止,防止了SARS向其他地區(qū)的進(jìn)一步蔓的SARS患者總數(shù)為8人,北京為2521人延.這種區(qū)域性的特點(diǎn),是SARS病毒本身的傳播3.3最大染病人數(shù)和染病初始日期特性之一,因此,模型中反映自然傳播能力的比增表Ⅰ還對各地區(qū)的實(shí)際染病人數(shù)與模型計算的長率μ值就不是常數(shù),即:=(d),其中d為N值進(jìn)行了比較.目前SARS疫情在多數(shù)國家和考慮地理?xiàng)l件的參數(shù).從理論上說,距離疫區(qū)越遠(yuǎn)地區(qū)已經(jīng)趨于穩(wěn)定,實(shí)際的SARS感染者數(shù)量基本的地區(qū)輸入病例的概率越低不再發(fā)生大的變化.通過表1的數(shù)據(jù)對比可以看其次是SARS傳播的不均勻性.在疫情嚴(yán)重的出,根據(jù) Logistic模型計算得到的最大感染人數(shù)同幾個地區(qū),都存在著超級傳播現(xiàn)象( Super-spree目前的實(shí)際感染人數(shù)很接近.需要說明的是, events,SSEs),即一個SARS患者感染了大量其他Logistic模型不適于描述疫情出現(xiàn)反復(fù)的情況.加人的情況.例如廣州某SARS患者在住院50天內(nèi)拿大現(xiàn)在染病人數(shù)為219人,但是新增人數(shù)是復(fù)發(fā)傳染了130余人超級傳播現(xiàn)象的存在,說明了性質(zhì)的,是疾病在加拿大的再次流行,表1中所列SARS傳播的不均勻性,即每個患者所產(chǎn)生第二代出的實(shí)際染病人數(shù)是加拿大第一次穩(wěn)定的染病人感染者的數(shù)量存在著巨大差異.這種現(xiàn)象的存在為數(shù),它和計算的結(jié)果還是比較吻合的SARS傳染規(guī)律的研究帶來了很大的困難. Riley(2通過參數(shù)r可以基本推算特定地區(qū)第一例感染就將這些SSE視為特例來處理,在他的分析中只SARS患者染病日期.根據(jù)模型推算得到的第一例考慮了SARS傳染的一般情況.認(rèn)識SSE的規(guī)律與SARS患者出現(xiàn)時間與實(shí)際事件有一定出入,主要本質(zhì),對SARS的控制無疑是至關(guān)重要的,因?yàn)樗蚴且恍┑貐^(qū)早期數(shù)據(jù)不全(如北京),一些地很有可能導(dǎo)致高傳染率帶來的局部SARS爆發(fā)區(qū)早期患者是輸入型病例,比如山西最早是8位患通中國煤化工種現(xiàn)象主要發(fā)生者,河北是6位患者.由于模型采用的數(shù)據(jù)樣本的在采集時間都是在疫情發(fā)生相當(dāng)長時間之后,因此模準(zhǔn),CNMHG5還缺乏統(tǒng)一的標(biāo)如,八陸地區(qū)的SE都型參數(shù)難以對很早的首例發(fā)病時間做出準(zhǔn)確預(yù)測,發(fā)生在4月下旬之前,此后再沒有出現(xiàn)這種現(xiàn)象它比較適于描述數(shù)據(jù)樣本記錄時間內(nèi)及其臨近時間目前從病源上還不清楚SSE傳染源的傳染力是否20:931生物化學(xué)與生物物理進(jìn)展Prog. Biochem. Biophys強(qiáng)于一般傳染源,但SSE感染者中醫(yī)務(wù)人員的比患于未然例非常高,導(dǎo)致醫(yī)院成為SARS流行前期的一個主要傳染源.這說明,染病人數(shù)是時間和空間的偏微5結(jié)論分方程,即本文根據(jù)SARS流行的特點(diǎn),利用 Logistic增a Na N長模型對SARS傳染動力學(xué)加以描述,對方程中的參數(shù)進(jìn)行了擬合,模擬結(jié)果與實(shí)際統(tǒng)計數(shù)據(jù)基本吻其中S為在傳染區(qū)內(nèi)考慮SARS傳播空間因素合.對各個參數(shù)及其影響因素的分析表明,染病者的變量.對于發(fā)生SE現(xiàn)象的地區(qū),其。N/8S值比增長速率μ決定了SARS的前期流行程度,而應(yīng)該明顯高于其他地區(qū)SARS能否得到快速控制則取決于傳染病抑制常數(shù)再者是SARS流行的季節(jié)性.SARS流行恰逢A,這與各地的疫情發(fā)展以及是否采取嚴(yán)厲的控制春季,本是春暖花開,萬物復(fù)蘇的季節(jié),得到控制措施是相符的則是氣溫漸高的夏季,那么天氣涼爽的秋季SARS是否會卷土重來呢?另外,隨著SARS疫情逐步獲得控制,當(dāng)人口流動限制逐步取消之后,人們是否I Rota P A. Oberste M S. Monroe Ss, et al. Characterization of a還會保持對SARS的高度重視呢?因此,μ、λ都應(yīng)espiratory sy ndrScience,2003,300(5624):1394~1399該是時間t的函數(shù).人們應(yīng)該根據(jù)這些疫情隨時間2 Riley s, Fraser C, Donnelly C A,etal. Transmission dynamics of的變化情況對控制措施進(jìn)行適當(dāng)?shù)恼{(diào)整he etiological agent of SARS in HongKong: impact of雖然目前SARS在國內(nèi)外都基本得到了控制interventions, Science, 2003, 300(5627): 1961-19663 Lipsitch M, Cohen B, Robins J M, et al. Transmission dynamics但人們對SARS病毒的認(rèn)識還非常膚淺,例如人們and control of severe acute respiratory syndrome. Science, 2003至今還不清楚SARS的傳染源,還沒有掌握SARS300(5627):1966~1970的流行規(guī)律,還需要更加便捷準(zhǔn)確的診斷方法,更陳蘭蓀,陳鍵.非線性生物動力系統(tǒng).北京:科學(xué)出版社993.120~13需要研究開發(fā)出有效的治療藥物或疫苗,等等.因hen L S, Chen J. Nonlinear Biology Dynamical System. BeijinScience Press, 1993. 120-137此對SARS的認(rèn)識和研究還需要相當(dāng)長的時間,人5Dyec,cmN. Modeling the SARS Epidemic. Science,200,300們對SARS的再次流行還需要做好充分的準(zhǔn)備,防(5627):1884-1885Infectious Kinetics of SARS EpidemicLI Zheng, CHEN Xi, TENG Hu, XIU Zhi-LongDepartment of Bioscience and Biotechnology, Dalian University of Technology, Dalian 116024,ChinaSUN Li-Hua. FENG En-MinDepartment of Applied Mathematics, Dalian University of Technolgy, Dalian 116024, China)Abstract The Logistic model is improved for the description of severe acute respiratory syndrome(SARS ),whichis infecting all over the world especially in China. The model simulates the situations of SARS in different countriesand in different provinces of China. The results reveal the asymmetrical phenomenon of the infection of SARS.Theconditions that cause the infectious disease in natural circumstance and the factors that added by human for thecontrol of SARS are considered in the model. The different measures, which are used to control the disease. canlead to different results. The phenomenon of super-spread events(SSEs)is also discussedKey words severe acute respiratory syndrom (SARS), logistikinetics of infartion super-spread events中國煤化工CNMHGCorresponding author. Tel/Fax: 86411-4706369, E-mail: zlxiu@ mail, dlptt IncnReceived: July 10, 2003 Accepted: August 28,2003