Jun.2011精細(xì)與專用化學(xué)品第19卷第6期26·Fine and Specialty Chemicals201l年6月碘帕醇的臺成工藝研究張軍輝1,楊光1,段希焱1,蔡明德2,王誠2,姜申德(1.天津大學(xué)藥物科學(xué)與技術(shù)學(xué)院,天津300072;2.江蘇海佳化工有限公司,江蘇連云港222523)摘要:以L乳酸為原料經(jīng)兩步反應(yīng),以55%的收率得到S2乙酰氧基丙酰氯,以5氨基2,46三碘1,3苯二甲酸為原料使用二氯亞砜轉(zhuǎn)化得到5氨基2,4,6三碘1,3-苯二甲酰氯,再與S2乙酰氧基丙酰氯反應(yīng)得到5[(2S)-(2乙酰氧基)丙酰胺基]24,6三碘1,3-苯二甲酰氯接著與2氨基13丙二醇反應(yīng)得到NN雙[2羥基(1-羥甲基)乙基]5[(25)-(2乙酰氧基)丙酰胺基]24,6三碘1,3苯二甲酰胺在堿性條件下脫乙?；玫椒请x子型X射線造影劑碘帕醇這四步反應(yīng)收率為50%關(guān)輸詞:碘帕醇;X射線造影劑;合成Studies on the synthesis of iopamidolZHANG Jun hui, YANG Guang, DUAN Xi-yan, CAI Ming-de2WANG Cheng", JIANG Shende(l School of Pharmaceutical Science and Technology, Tianjin University, Tianjin 300072, China2. Jiangsu Haijia Chemical Co, Ltd, Lianyungang 222523, China)Abstract: S-2-Acetoxypropionyl chloride was synthesized from L-lactic acid in two steps with a yield of 55%.5-Amino-2, 4, 6-triiodo-l, 3-phthalic acid was converted to the acid chloride and was then coupled with S-2-ace-toxypropionyl chloride to give s-[(2S)-2-acetoxypropionylamino]-2, 4, 6-triodo-1, 3-phthaloylchloride. Furtherreaction with 2-amino-1, 3-propanediol afforded N, N-bis[2-hydroxy-(1-hydroxymethyl)ethyl]-5-[(2S)-(2-acetoxypropionamido)]-2,4, 6triodo-l, 3-phthalamide. Hydrolysis to remove the acetyl group yielded iopamidolrall yield of 50% for four stepKey words: iopamidol: X-ray contrast agent; synthesis碘帕醇( iopamidol)化學(xué)名為(S)-N,N’雙[2(9),最后在堿性條件下水解得到碘帕醇(1);②羥基-(1-羥甲基)乙基]-5-[(2S)(2羥基1氧代丙采用與路線①同樣的方法得到氨基苯二甲酰氯(7)基)氨基]24,6-三碘1,3-苯二甲酰胺,由意大利后,與2氨基1,3丙二醇反應(yīng),再經(jīng)酸酐、原酸酯、Bracco公司開發(fā),1981年首次在意大利上市,商品醛或酮保護(hù)羥基,接著與酰氯(5)縮合,酸性脫保護(hù)名為碘必樂,1985年12月31日FDA批準(zhǔn)在美國基后得到N?；蕉柞０?9),最后在堿性條件上市,是一種優(yōu)良的非離子型X射線造影劑,現(xiàn)在下水解得到碘帕醇(1)。廣泛應(yīng)用于臨床13路線①是最早報道用于合成碘帕醇(1)的方法,碘帕醇的合成主要有以下兩條路線:①以5-硝使用的原料價廉易得,每一步的合成方法都可以用基1,3-苯二甲酸為原料,經(jīng)氫化還原、碘代得到5-于工業(yè)化放大生產(chǎn),但是對于酰氯(5)的合成,沒有氨基2,46-三碘1,3-苯二甲酸(6),使用二氯亞砜給出很好的方法。本文在路線①的基礎(chǔ)上,根據(jù)參轉(zhuǎn)化得到氨基苯二甲酰氯(7)再與S2-乙酰氧基丙考文獻(xiàn)41,以L-乳酸(2)和乙酰氯(3)為原料制備酰氯(5)縮合,得到N?；蕉柞Ｂ?8),接著與乙酰紅基丙氫(5)(圖1),以基苯二甲酸(6)為2氨基-1,3丙二醇反應(yīng)得到N-?；蕉柞０吩袊夯づc酰氯(5)反應(yīng)得CNMHG收稿日期:2011·03-17作者簡介:張軍輝(1985-),男,碩士研究生,主要從事藥物化工方面的研究。聯(lián)系人:姜申德(1963-),男,山東濰坊人,博士生導(dǎo)師,主要從事有機(jī)合成研究2011年6月張軍輝等:碘帕醇的合成工藝研究到N?；蕉柞Ｂ?8)接著與2氨基1,3丙二=7.2Hz)。氣相分析純度達(dá)到95.13%[氣相色譜醇反應(yīng)得到N酰化苯二甲酰胺(9),在堿性條件下歸一化法:SP6890型氣相色譜儀,N2000色譜工作脫乙?；鶎游龀}、乙醇重結(jié)晶得到碘帕醇(1)站。毛細(xì)管柱(30m×0.32mm×0.54m,固定相為(圖2),總收率為50%(以6計)SE54),FID檢測器,柱溫:初始溫度50℃保持10min,以5℃/min線性程序升溫至200℃;汽化室溫度:220℃;檢測器溫度:260℃;載氣為氮?dú)?流速20mL/min1.2.25-氨基-2,4,6-三碘1,3-苯二甲酰氯(7)的圖1S2-乙酰氧基丙酰氯的合成路線合成向250mL圓底燒瓶中加入5-氨基-2,4,6-三碘1,3-苯二甲酸20g(35.79mmol),SOCl280mL(1.08mol),加熱至回流反應(yīng)4h后,常壓蒸餾除去殘留的SOCl2,得到黃色固體。把該黃色固體溶于170mL乙酸乙酯中,加入50mL碳酸氫鈉飽和溶液,攪拌0.5h,分出有機(jī)相,乙酸乙酯(150mL×3)萃取水層,合并有機(jī)相,無水硫酸鈉干燥,活性炭脫Benn色濃縮后得到黃色粗品,乙酸乙酯和石油醚重結(jié)晶得到白色固體(7)20.5g,收率96%,測熔點300℃分解[文獻(xiàn)1300℃分解]。1.2.35-((2S)-(2-乙酰氧基)丙酰胺基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰氯(8)的合成向100mL圓底燒瓶中加入氨基苯二甲酰氯(7)15g(25.18mmol),N,N二甲基乙酰胺(DMA)圖2碘帕醇的合成路線30mL,在氬氣保護(hù)下加熱至50℃,緩慢滴加酰氯1實驗部分(5)10g(66.42mmol),lh滴加完畢。維持溫度50℃反應(yīng)20h,減壓蒸除DMA,得到棕色的油狀1.1主要儀器與試劑物,加入200mL二氯甲烷和200mL水,用飽和碳Reichert- Thermovar熔點儀; Bruker Avance酸氫鈉溶液調(diào)pH至6,攪拌0.5h,分出有機(jī)相,Ⅲ500MHz核磁儀(TMS為內(nèi)標(biāo));SP-6890型氣二氯甲烷(100mL×3)萃取水層,合并有機(jī)相,相色譜儀;WZZ3自動旋光儀。所用試劑均為分無水硫酸鈉干燥,濃縮后得到黃色固體,丙酮和水析純。重結(jié)晶,得到淡黃色固體(8)15.4g,收率86%,熔1.2實驗步驟點215~217℃,旋光度[a]3-12.3°(c5,CHCl2)1.2.1(S)-2-乙酰氧基丙酰氯(5)的合成[文獻(xiàn){:熔點219~220℃,旋光度[a]3-13°(c冰浴條件下,向500mL圓底燒瓶中加人乙酰5,CHCl2)],HNMR( DMSO-d6,400MHz),8:氯63mL(886mmol),滴加88%的L乳酸2lml1.51(3H,d,J=7.2Hz),2.11(3H,s),5.22(247mmol),2h滴加完畢,室溫攪拌1h,室溫下(1H,q,J=7.2Hz),10.22(1H,brs)。向該體系中滴加SOCl264mL(877mmol),2h滴1.2.4N,N’雙(2-羥基-(1-羥甲基)乙基)-5-加完畢,滴加0.5mL吡啶,攪拌4h。先減壓蒸餾((2S)-(2-乙酰氧基)丙酰胺基)-2,4,6-三碘1,3-苯除去殘留的乙酰氯和SOCl2得到粗品,接著常壓蒸甲酰胺(9)的合成餾,收集158~160℃餾分,得到無色油狀物(5)中國煤化工N?；蕉柞Ｂ?0.5g,兩步收率55%,旋光度[a]B-34.0°(c4(8)CNMHG,三正丁胺4mLCHCl),[文獻(xiàn):旋光度[a]B8-34.7°,(c4,(16.62mmol),在氬氣保護(hù)下升溫至50℃,緩慢滴CHCl)],HNMR(CDCl,400MHz),8:1.55加2氨基1,3-丙二醇1.6g(17.56mmo)和10mL(3H,d,J=7.2Hz),2.11(3H,s),5,15(1H,q,JDMA的混合液,1h滴加完畢。在50℃條件下反應(yīng)精細(xì)與專用化學(xué)品第19卷第6期4h,減壓蒸餾除去DMA,加入50mL甲醇,用活性收率52%。本文采用常壓蒸餾的方法提純,收集炭脫色,濃縮后得到黃色固體,異丙醇重結(jié)晶,得158~160℃的餾分,得到的產(chǎn)物測旋光度后發(fā)現(xiàn)沒到白色固體(9)4.2g,收率72%,熔點184有消旋化,收率達(dá)到55%,經(jīng)氣相分析純度達(dá)到186℃,旋光度[a]3-17.5°(c10,H2O)[文獻(xiàn):95.13%熔點185~187℃,文獻(xiàn):旋光度[a]B18.45°(c2.25-(2s)-(2-乙酰瓤基)丙酰胺基)-2,4,10,H2O)6三碘1,3-苯二甲酰氯(8)的合成1.2.5碘帕醇(1)的合成文獻(xiàn)0報道,氨基苯二甲酰氯(7)和酰氯方法1:向100mL圓底燒瓶中加入N?；?5)在6~15℃的條件下需要反應(yīng)40h,本文提高二甲酰胺(9)2.5g(3.05mmol),加入2mol/L氫反應(yīng)溫度至50℃,20h后反應(yīng)結(jié)束,縮短了反應(yīng)時氧化鈉溶液40mL,加熱至40~50℃,在反應(yīng)過程間,使用二氯甲烷處理,丙酮和水(V(丙酮):中,檢測體系pH值,2h后pH值穩(wěn)定在11左右,V(水)=1:3)重結(jié)晶后得到N酰化苯二甲酰燕干后硅膠柱層析(流動相V(CH2Cl2):V氯(8),收率86%。(CHOH)=5:1)得到白色固體,乙醇重結(jié)晶得2.3NN-雙(2羥基-(1-羥甲基)乙基]5-[(2S到(1)2.0g,收率84%(2-乙酰氧基)丙酰胺基)-2,4,6-三碘1,3-苯二甲酰方法2:向100mL圓底燒瓶中加入N?；桨?9)的合成二甲酰氯(8)5g(7,04mmol),DMA30mL,三文獻(xiàn)報道,合成N酰化苯二甲酰胺(9)后,正丁胺4mL(16.62mmol),在氬氣保護(hù)下升溫至在后處理操作中要先減壓蒸餾除去溶劑,然后用二50℃,緩慢滴加2-氨基-1,3-丙二醇1.6g氯甲烷反復(fù)溶解沉淀才能得到產(chǎn)品,操作繁瑣,本(17.56mmol)和10 mL DMA的混合溶液,1h滴文改進(jìn)后處理的方法,減壓蒸餾除去溶劑后用大量加完畢。維持溫度50℃反應(yīng)4h,減壓蒸餾除去約甲醇溶解,再用異丙醇重結(jié)晶得到N?；蕉柞?0 mL DMA,得到黏稠的油狀物,加人2mol/L的胺(9),后處理方法簡單,適合工業(yè)化生產(chǎn)。氫氧化鈉溶液40mL,攪拌2h。加人1mo/L的鹽2.4碘帕醇(1)的合成酸溶液調(diào)pH至6左右,濃縮反應(yīng)液,分別使用文獻(xiàn)報道,以氨基苯二甲酰氯(7)為原料,Styrene-DⅤB強(qiáng)酸性苯乙烯系陽離子交換樹脂和把最后三步合起來進(jìn)行,這樣就避免了分步純化的Styrene-DVB苯乙烯系強(qiáng)堿性陰離子交換樹脂除麻煩;但是得到N?；蕉柞Ｂ?8)后,需要鹽,然后過D301T大孔弱堿性苯乙烯系陰離子交用堿把生成的酸和殘留的酰氯(5)成鹽除去,這換樹脂(這3種樹脂均購于天津南開和成科技有限樣操作起來還是繁瑣。本文嘗試了把最后兩步合起公司),濃縮蒸干、乙醇重結(jié)晶得到(1)3.9g,兩來進(jìn)行,收率可達(dá)72%,這樣避免了對N?；讲绞章?2%。測熔點300℃分解,旋光度[a]B-2.3°甲酰胺(9)的提純,收率也有所提高。(c10,H2O[文獻(xiàn)300℃分解,旋光度[a]3-2.01°3結(jié)論(c10,H2O)]。HNMR(D2O,400MHz),8:1.60(3H,d,J=7.2Hz),3.82(8H,d,J=4.8Hz)(1)使用常壓蒸餾的方法提純化合物(5),操4.01-4.04(2H,m),4.31~4.39(1H,m)作方便,純度好,具有重要的應(yīng)用價值。(2)本文對碘帕醇(1)及其中間體的合成方2結(jié)果與討論法進(jìn)行了改進(jìn)。最后一步脫保護(hù)基的方法有很多報2.1(S)-2-(乙酰氧基)丙酰氯(5)的合成道,本文在堿性條件下脫掉保護(hù)基,使用硅膠柱除根據(jù)文獻(xiàn),以乳酸(2)和乙酰氯(3)作為去反應(yīng)中生成的鹽,操作簡便易行原料制備酰氯(5),由于使用的乳酸中含有12%參考文獻(xiàn)的水分,所以采用把乳酸(2)向乙酰氯(3)中滴加的方法,這樣在反應(yīng)的過程中乙酰氯(3)會先中國煤化工 dol: New preclinical and把乳酸中的水反應(yīng)掉,利于反應(yīng)的進(jìn)行;另外,在CNMHG,10,15051第二步反應(yīng)中加入吡啶作催化劑,反應(yīng)時間縮短至[2] Hopkins RM, Vanderipe, DR. X-ray contrast agent [P].GB4h。文獻(xiàn)采用減壓蒸餾的方法,收集60~64℃2050167,1980-03-16.(20mmHg)的餾分得到酰氯(5),沒有純度報道,[3] Felder E, Grandi M, Pitre D, et aL. Iopamidol [J]. Analytical2011年6月張軍輝等:碘帕醇的合成工藝研究Profiles of Drug Substances, 1988, 17, 115-1546三碘異肽酰氯的合成[.中國現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué),2009,26[4] Felder E, Pitre DE. Water-solube, non-ionizing hydroxy-con-(13):1134-1135taining amide derivates of 2, 4, 6-triiodo-isophthalic acid [P][9] Bergman J, Brynolf A. Synthesis of chrysogine, a metaboliteUs40013231977-01-04of Penicillium chrysogenum and some related 2-substituted 4[5] Desantis N, Ineandela S. Process for the preparation of(3H)-Quinazolinones []. Tetrahedron, 1990,46(4):1295-N-bis[2-hydroxy-1-(hydroxymethyl)ethyl]-5-L(2-hydroxy-l1310oxopropyl)amino ]-2, 4, 6-triodo-l, 3-benzenedicarboxamide[10] Mauro M, Viscadi CF, Gatti M, etaL. Process for the[P].Wo9958494,199911-18.ration of a dicarboxylic acid dichloride [P]. US 5672[6] Anelli PL, Brocchetta M, Lux G, et al. a process for the1997-03-30.preparation of iopamidol and the new intermediates there[11]張吉泉,王建塔湯磊.碘帕醇的合成[中國醫(yī)藥工業(yè)雜[7] Desantis N. A process for the preparation of 5-amino-2,4,6-[12] Villa M, Pozzoli C, Russo L, et aL. Process for the prepara-triiodo-l,3-benzenedicarboxylic acid derivatives [P]. wotion of 5-amino-2, 4,6 triodoisophthalic acid dichloride bychlorination with thionyl chloride in the presence of a catalyst[8]吳軍,謝敏浩,劉婭靈等,L5-(2乙酰氧基丙酰胺基)2,4,[刀.Us5663432,19970902旬主創(chuàng)新技術(shù)集結(jié)圄際環(huán)保長6月7日舉辦的第十二屆國際環(huán)保展上,具有我國自主知識產(chǎn)權(quán)的水污染治理、大氣污染治理、扌固體廢物治理、環(huán)境監(jiān)測和資源綜合利用等重點技術(shù)亮點紛呈,部分技術(shù)達(dá)到國際先進(jìn)水平此次展會上,膜生物反應(yīng)器污水處理技術(shù)、集成膜分離處理工業(yè)廢水技術(shù)、城市污水處理廠提標(biāo)升級改造技術(shù)、高氨氮廢水處理技術(shù)和城市污水廠污泥高壓隔膜壓濾技術(shù)及設(shè)備等引人關(guān)注。其中膜生物反應(yīng)器污水處理技術(shù)采用集成超濾膜或微濾膜的生物反應(yīng)器來處理城市生活污水和皮革、印扌染、釀造、制藥、有機(jī)硅等高濃度有機(jī)工業(yè)廢水,可實現(xiàn)出水COD低于50mg,氨氮含量指標(biāo)低于5mg,出水可達(dá)生活雜水回用標(biāo)準(zhǔn),規(guī)模從1t/d到10萬t/d。該技術(shù)尤其適用于北方缺水地區(qū)和COD、氨氮總量控制重點區(qū)域在大氣污染治理領(lǐng)域,我國自主開發(fā)的核心技術(shù)包括:大型燃煤電廠SCR煙氣脫硝技術(shù)、燒結(jié)機(jī)煙氣脫硫技術(shù)、燃煤電廠高效袋式除塵技術(shù)、電除塵用高頻電源和耐高溫耐腐蝕濾材PTFE(聚四t氟乙烯)纖維及制品。其中,我國自主研發(fā)的耐高溫耐腐蝕濾材PTFE纖維填補(bǔ)了國內(nèi)空白,性能指標(biāo)達(dá)到國際先進(jìn)水平。在固體廢物治理領(lǐng)域,日處理600t生活垃圾的焚燒及煙氣處理設(shè)備、醫(yī)療廢物回轉(zhuǎn)窯焚燒處理及尾氣處理技術(shù)、電子廢棄物處理及資源化技術(shù)等,為減少污染物排放、保護(hù)生態(tài)環(huán)境發(fā)揮了重要作用。其中,醫(yī)療廢物焚燒爐燃燒效率和焚毀去除率均高達(dá)99.99%,煙氣排放全部達(dá)到歐盟2000排放標(biāo)準(zhǔn)此外,會上還展示了在線廢氣、水體重金屬監(jiān)測技術(shù),汞的監(jiān)測量程可達(dá)每立方厘米0~1mg;含鉻、鎘類重金屬廢水處理技術(shù)的運(yùn)行能耗降低為普通單一反滲透的40%以上,處理電子、電鍍廢水,廢水回用率可達(dá)60%以上;用于膜生物反應(yīng)器的聚偏氟乙烯(PVDF)膜生產(chǎn)技術(shù)實現(xiàn)了膜技術(shù)基礎(chǔ)材料國產(chǎn)化,改性后的膜材料使用壽命可達(dá)3到5年。松香改性酚醛制備有新技術(shù)福建師范大學(xué)日前發(fā)明一種松香改性酚醛樹脂的制備由和黏度蠃易溶解,制成的t油墨具有良好的印刷效果。中國煤化工新技術(shù)采用反丁烯二酸與松香進(jìn)行加成反應(yīng),用烷基CNMH苯酚與多聚甲醛進(jìn)行反應(yīng),在升溫過程中,羥甲基酚又與松香及其加成物發(fā)生環(huán)化反應(yīng),最后在高溫條件下用季戊四醇酯化制得改性酚醛。