第35卷第5期武漢理工大學(xué)學(xué)報(bào)(交通科學(xué)與工程版)Vol 35 No 52011年10月Journal of Wuhan University of Technologyoct.2011(Transportation Science engineering)馬來(lái)?；嘶垡叶己铣晒に嚨膬?yōu)化王晨1)王平2)江雨薇1)王鵬1)樓一層1(武漢理工大學(xué)化學(xué)工程學(xué)院)武漢430070)(湖北中醫(yī)藥大學(xué)?)武漢430065)摘要:以PEG4000為起始原料,通過(guò)對(duì)甲苯磺酸酯法生成 AT-PEG4000,然后與馬來(lái)酸酐反應(yīng),經(jīng)過(guò)縮合反應(yīng)合成PEG4000MAL.旨在采用正交實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)考察相關(guān)因素對(duì)其最終產(chǎn)物PEG4000MAL收率的影響,結(jié)果表明對(duì)其收率影響最大的因素為 AT-PEG4000的氨基與馬來(lái)酸酐摩爾比,最佳工藝條件是 AT-PEG4000的氨基與馬來(lái)酸酐摩爾比為1:4,反應(yīng)溫度為100℃,反應(yīng)時(shí)間為h經(jīng)驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)知此路線全程收率為872%.用紅外光譜對(duì)產(chǎn)物結(jié)構(gòu)進(jìn)行了表征,證實(shí)最終合成產(chǎn)物即為PEG4000MAL關(guān)鍵詞:聚乙二醇;馬來(lái)酸酐;馬來(lái)?；嘶垡叶?正交設(shè)計(jì)中圖法分類號(hào):O621.3DOL:10.3963/j.issn.1006-2823.2011.05.052聚乙二醇(PEG)是一種聚氧乙烯類高分子化的應(yīng)用.合成路線見(jiàn)圖1合物,在PEG的應(yīng)用中,其端基不僅僅局限于羥基,其他反應(yīng)性更強(qiáng)的功能化基團(tuán)如:氨基羧基、1實(shí)驗(yàn)醛基、馬來(lái)酰亞胺基亦可以被引入到PEG鏈的兩端12].這些功能化基團(tuán)的引入擴(kuò)大了聚乙二醇的1.1試劑和儀器應(yīng)用范圍.馬來(lái)?；嘶垡叶? PEG-MAL)1.1.1主要試劑聚乙二醇400(PEG400即是將馬來(lái)酰亞胺基引入到PEG鏈的兩端,而馬國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司),二氯甲烷來(lái)酰亞胺和巰基的偶合是蛋白質(zhì)和多肽偶聯(lián)中的(CH2C,天津市天力化學(xué)試劑有限公司),對(duì)甲個(gè)非常有用的反應(yīng), PEG- MAI則可被用作聚苯磺酰氯(TsCl,天津市光復(fù)精細(xì)化工研究所),合物試劑來(lái)選擇性誘捕含巰基的多肽3.近年來(lái)三乙胺(上海精化科技研究所),鄰苯二甲酰亞胺研究發(fā)現(xiàn) PEG-MAL在蛋白質(zhì)及多肽與脂質(zhì)體鉀鹽(國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司),N,N二甲基的連接技術(shù)中起關(guān)鍵作用,這對(duì)脂質(zhì)體的靶向甲酰胺(DMF國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司),水性研究以及擴(kuò)大多肽類化合物在醫(yī)藥、生物技術(shù)合肼(天津市天力化學(xué)試劑有限公司),馬來(lái)酸酐等領(lǐng)域的應(yīng)用有重要意義,因此 PEG-MAL的合(湖南湘中化學(xué)試劑采供站),乙酸酐(天津市天力成工藝具有研究?jī)r(jià)值.本文通過(guò)分子設(shè)計(jì),以聚乙化學(xué)試劑有限公司),乙酸鈉(天津市天力化學(xué)試二醇4000(EG4000為起始原料,首先采用對(duì)甲劑有限公司);所用試劑均為分析純.苯磺酸酯法50進(jìn)行活化,并經(jīng)過(guò)肼解制得雙端氨1.1.2主要儀器FTIR7600傅里葉紅外光譜基聚乙二醇( AT-PEG4000);然后以ATPEG4000和馬來(lái)酸酐為原料合成馬來(lái)?；嘶鶅x(美國(guó)尼高力公司),RE52A旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器(上海亞榮生化儀器廠),DZX-3型真空干燥箱(上海福聚乙二醇(PEG4000MAL),擬得到一種產(chǎn)率高馬實(shí)驗(yàn)設(shè)備有限公司),DF-101S集熱式恒溫加熱產(chǎn)品純度高,并且成本較低的PEG4000MAL合成方法,擴(kuò)大該化合物在醫(yī)藥、生物以及化工領(lǐng)域磁力攪拌器(鄭州長(zhǎng)城科工貿(mào)有限公司),WRS數(shù)收稿日期:2011-06-15中國(guó)煤化工王晨(1987-);女碩士,主要研究領(lǐng)域?yàn)榛瘜W(xué)CNMHG科技部科技重大專項(xiàng)項(xiàng)目(批準(zhǔn)號(hào):20092X09103347)湖北省研究與開(kāi)發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目(批準(zhǔn)號(hào):2010BCB04)資助1096·武漢理工大學(xué)學(xué)報(bào)(交通科學(xué)與工程版)2011年第35卷scI CH, Cl2HOt CHi of CHCH.OHTso+ cHiCH°i CH-CHIOT(cHCH方NNNKDMF120℃N2CLN-CHCH0+cHCH of-CH.CH-NDmHOrefluxH,NCH CH;o f chchgo f ChCH nH23maleicanhydrideNaAc. Ac,oHOAcPeg bis-maleamic acidPEG4000-MAL圖1馬來(lái)?；嘶垡叶?PEG4000MAL)的合成路線字熔點(diǎn)儀(美國(guó)尼高力公司)48.6~55.2℃.1.2正交實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)1.33 AT-PEG4000(3)的合成在10g化合為了優(yōu)化PEG4000MAL的最佳反應(yīng)條件,物2中加入3.2mL水合肼,加人120mL無(wú)水乙采用正交實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)對(duì)反應(yīng)條件進(jìn)行優(yōu)選.根據(jù)反醇中,在氮?dú)獗Ｗo(hù)下加熱回流12h,蒸出乙醇,剩余應(yīng)的性質(zhì)和條件,考察了合成反應(yīng)最后一步中部分滴入過(guò)量乙醚中得白色沉淀將白色沉淀溶入AT-PEG4000的氨基與馬來(lái)酸酐摩爾比(A)、反10mLCH2Cl2中,抽濾出不溶物,將濾液滴入乙醚應(yīng)溫度(B)、反應(yīng)時(shí)間(C)3個(gè)影響PEG4000-中,真空烘干得白色沉淀,重結(jié)晶精制得白色固體MAL收率的主要因素,每個(gè)因素各取3個(gè)水平,7.01g收率74.84%熔點(diǎn)40.8~46.6℃.見(jiàn)表1.1.34PEG4000MAL的合成稱取一定比例表1正交實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)因素水平表的化合物3及馬來(lái)酸酐,將其一同溶于冰醋酸中,因素常溫反應(yīng)12h.反應(yīng)液用乙醚沉淀后得白色沉水平AB/℃C/h淀,真空干燥后溶于乙酸酐中,再加人乙酸鈉,在1:3234適當(dāng)溫度下沸水浴加熱一定時(shí)間.反應(yīng)液用CH2Cl2清洗三次,收集有機(jī)相,大量乙醚沉淀將1:5100得到的產(chǎn)物溶于NaCl溶液中,并用NaOH調(diào)pH1.3合成方法10值至6.0.使用CH2Cl2清洗三次,收集有機(jī)相,再1.3.1對(duì)甲苯磺?；垡叶?000(1)的合成使用一20℃冷藏的乙醚沉淀,抽濾并真空干燥,取PEG400040g溶于200mLCH2Cl2中,在得白色固體冰鹽浴條件下1h之內(nèi)向CH2Cl2中緩慢滴加溶應(yīng)24h.用1molL的稀HCl萃取反應(yīng)液,向有2結(jié)果與討論機(jī)相中加入過(guò)量的Na2CO3,充分?jǐn)嚢?過(guò)濾,濃縮濾液,在濃縮后的濾液中滴入過(guò)量的乙醚抽濾2.1合成反應(yīng)條件的優(yōu)化得白色沉淀,重結(jié)晶精制后得白色固體39.13g,將表1按L934正交表的實(shí)驗(yàn)序號(hào)順序,根收率90.83%熔點(diǎn)52.3~56.7℃C據(jù)1.34合成方法依次采用相應(yīng)條件重復(fù)進(jìn)行實(shí)1.3.2鄰苯二甲酰亞胺化聚乙二醇4000(2)的驗(yàn)按化合物3計(jì)算PEG400MAL收率,極差合成取20g化合物1和6g鄰苯二甲酰亞胺鉀分析數(shù)據(jù)和計(jì)算結(jié)果見(jiàn)表2.鹽溶入200 mL DMF中120℃反應(yīng)9h,減壓下正交分中國(guó)煤化工列外,以空蒸千DMF得粉紅色固體化合物的粗品,重結(jié)晶白列作對(duì)照CNMH(,方差分析精制后稱重為16.88g,收率85.39%熔點(diǎn)結(jié)果見(jiàn)表3第5期王晨,等:馬來(lái)?；嘶垡叶己铣晒に嚨膬?yōu)化1097·表2L,(3“)正交設(shè)計(jì)及實(shí)驗(yàn)的極差分析數(shù)據(jù)和計(jì)算結(jié)果振動(dòng);在3435cm1處為較強(qiáng)的O一H寬峰;在序號(hào)C Control Yield1413和1360cm1處為2個(gè)較強(qiáng)的O-H面內(nèi)21彎曲振動(dòng).111222333B123123123圖2中曲線2是中間產(chǎn)物 AT-PEG4000的123456789紅外光譜在2887,1468和843cm-1分別為0.77C—H的伸縮振動(dòng)、彎曲振動(dòng)和搖擺振動(dòng);在0.791113cm-1處為C-0C的不對(duì)稱伸縮振動(dòng);在1639cm-1處為NH2的N一H鍵的彎曲振動(dòng);0.453737cm-處出現(xiàn)較弱又較尖銳的N-H吸收0.49峰;而在3435,1413和1360cm-1處的吸收峰都0.2570.4770.4830.490消失,表明羥基已經(jīng)離去,形成了化合物AT0.7900.4870.5130.480PEG4000k30.4500.5330.5000.527R0.5330.0560.0300.047圖2中曲線3是最終產(chǎn)物PEG4000MAL的注:k為3次實(shí)驗(yàn)平均收率;R為極差紅外光譜.在2888,1468和843cm-1分別為表3方差分析結(jié)果C一H的伸縮振動(dòng)、彎曲振動(dòng)和搖擺振動(dòng);在Variance Ss DF FF臨界值P1113cm-處為C-OC的不對(duì)稱伸縮振動(dòng);在FactorA0.43723.9113,110<0.101720cm-附近出現(xiàn)了一個(gè)較強(qiáng)的吸收峰,是環(huán)FactorE0.00520.0453.110內(nèi)酰胺中羰基的特征吸收峰;而在1639和3FactorC0.00120.0093.110cm處的吸收峰消失,表明化合物 AT-PEG4000Error 0.45的端氨基已經(jīng)變?yōu)轳R來(lái)酰亞胺基,生成了注:SS為偏差平方和;DF為自由度;F為比值;P為顯PEG4000-MAL著性由表2和表3進(jìn)行綜合分析,可得對(duì)反應(yīng)影響最大的因素為A,即 AT-PEG4000的氨基與馬來(lái)酸酐摩爾比,而因素B和因素C對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果的影響均不顯著,其影響的主次順序?yàn)锳>B>C.A與C因素相比差異性顯著,由極差分析結(jié)果知可以選用A2.從極差分析結(jié)果可以看出,產(chǎn)品得率隨溫度升高而變大,則可以選擇B3.C因素對(duì)350030002500200015001000500反應(yīng)的影響程度不大,綜合考慮,PEG4000MAL波長(zhǎng)/cm-1的合成的最佳反應(yīng)條件為A2B3C2圖2PEG4000、 AT-PEG4000及2.2合成PEG4000-MAL最佳條件的驗(yàn)證PEG4000MAL的紅外光譜圖本實(shí)驗(yàn)以正交實(shí)驗(yàn)對(duì) AT-PEG40003)與馬來(lái)酸酐合成PECG4000MAL的條件進(jìn)行優(yōu)化,獲3結(jié)論得了最佳反應(yīng)條件A2B2C2.在此條件下,按照1.34合成方法將該組合方案重復(fù)3次實(shí)驗(yàn),收率1)利用正交設(shè)計(jì)的方法對(duì)合成PEG4000驗(yàn)證值分別為87.2%,85.4%,88.9%MAL的工藝條件進(jìn)行優(yōu)化,最佳工藝條件:AT2.3產(chǎn)品表征PEG4000的氨基與馬來(lái)酸酐摩爾比為1:4,反應(yīng)2.3.1熔點(diǎn)利用WRS數(shù)字熔點(diǎn)儀對(duì)每個(gè)樣溫度為100℃C,反應(yīng)時(shí)間為3hPEG4000MAL品進(jìn)行測(cè)定在最佳工藝條件下合成的產(chǎn)品初熔收率可達(dá)87.2%點(diǎn)為51.2℃,終熔點(diǎn)為53.6℃.2)在最佳條件下驗(yàn)證該合成路線,重復(fù)實(shí)驗(yàn)2.3.2紅外光譜分析圖2中曲線1是原料3次,最終產(chǎn)物PEG4000MAL產(chǎn)率相對(duì)穩(wěn)定,說(shuō)PEG400紅外光譜,在28,1469和843明該條件下山中國(guó)煤化工時(shí)該工藝操cm分別為C-H的伸縮振動(dòng)彎曲振動(dòng)和搖擺作簡(jiǎn)單反應(yīng)CNMHG產(chǎn)成本低振動(dòng);在1106cm-1處為C-OC的不對(duì)稱伸縮具有良好的工業(yè)應(yīng)用前景098武漢理工大學(xué)學(xué)報(bào)(交通科學(xué)與工程版)2011年第35卷及表征[J]中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志,2003,34(10):490492[6]于宏偉,施繼成,金子林.聚乙二醇對(duì)甲苯磺酸酯的參考文獻(xiàn)制備[J].化學(xué)試劑,2010,32(7)1634-636.[門(mén)]耋炎明高分子材料實(shí)用剖析技術(shù)M]北京:中國(guó)石[7]楊保珍張?zhí)烀?王樹(shù)歧聚乙二醇修飾超氧化物歧化出版社,1997化酶的研究[J.藥物生化技術(shù),1998(1):77-79.[2]劉敏,徐雯,朱葉歡.雙端氨基聚乙二醇的制備[8]黃家賢,丁倫漢,曹喆,等.聚碳酸乙烯撐酯與雙端及分離純化[]中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志,2007,38(6)氨基聚乙二醇交聯(lián)體系固定化酶載體的合成與表征423-426[].高等學(xué)校化學(xué)學(xué)報(bào),2010,22(4):678-682[3] Liu Y, Huang R, Han L, et al. 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Biomacromolecules, 2003[5]王琴梅,潘仕榮,張靜夏雙端氨基聚乙二醇的制備(4):713-722.Optimization for the Synthesis of Polyethylene Glycol-maleimideWang Chen" Wang Ping2) Jiang Yuwei" Wang Peng" Lou Yiceng(School of Chemical Engineering, Wuhan University of Technology, Wuhan 430070, China))Hubei University of Chinese Medicine, Wuhan 430065, China)Abstract: Using Polyethylene Glycol 4000( PEG4000)as initial ingredient, AT-PEG4000 is producedvia Tosylate method, which will then be reacted with maleic anhydride through condensation reactionyielding PEG4000-MAL. The aim of this research is to evaluate the influence of other factors upon theproductivity of PEG4000-MAL by using orthogonal design. The results indicate that the mol ratio ofamino-group of AT-PEG4000 and maleic anhydride contribute the most to the PEG4000-MAL produc-tivity. The optimal conditions were identified as follows: 1 i 4 for the mol ratio of amino-group of ATPEG4000 and maleic anhydride; 100 C for the reaction temperature; 3 hours for reaction time. The fullyield of the whole process was proved to be 87. 2%. The final synthetic product was identified asPEG4000-MAL by infrared spectrum.Key words: polyethylene glycol(PEG); maleic anhydride; polyethylene glycol-maleimide; orthogonaldesign中國(guó)煤化工CNMHG