血栓與止血學(xué)2010年第16卷第3期135綜述Gas6與炎癥、血栓形成的研究進(jìn)展△Advance in Gas 6 and Inflammation. Thrombosis唐開(kāi)放( TANG Kai-fang)綜述,潘學(xué)誼( PAN Xue-yi)·審校(廣東藥學(xué)院第一附屬醫(yī)院血液內(nèi)科,廣州510080Department of Hematology, the Frist Affiliated Hospital of Guangdong Pharmaceutical University, Guangzhou, 510080)關(guān)鍵詞:Gas6;炎癥;ACS;腦卒中[中圖分類號(hào)]R364.1[文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A[文章編號(hào)]1009-6213(2010)03-135-04生長(zhǎng)停滯特異性基因產(chǎn)物6( growth arrest, specific gene6,1995年Si等通過(guò)以各自胞外受體酪氨酸激酶A和TymoGas6)是維生素K依賴蛋白家族成員、Ax家族的共同配體。3為引物來(lái)分離人Ga6蛋白和牛S蛋白,從而首次闡明Cas6近來(lái)研究表明Gas6參與炎癥反應(yīng)、血管形成和動(dòng)脈粥樣硬化的功能機(jī)制。這些蛋白都是受體酪氨酸激酶亞族TAM的成的發(fā)生,對(duì)診斷和治療血栓性疾病有重要意義。本文就Cs6員,包括Tym3(Sky)、Ad(Ark)和MerK(Nyk)。這些受體都的結(jié)構(gòu)及其受體特點(diǎn)、與炎癥反應(yīng)和血栓形成的關(guān)系作一綜是單跨膜蛋白胞外由2個(gè)免疫球蛋白結(jié)構(gòu)域和2個(gè)纖維連接述,并探討其在心腦血栓性疾病的作用。蛋白三級(jí)結(jié)構(gòu)域組成胞內(nèi)為1個(gè)酪氨酸激酶區(qū)域,具有激酶活性能催化底物蛋白酪氨酸殘基磷酸化。近年來(lái),從Ca861Gas6的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)小鼠的血小板研究中發(fā)現(xiàn)Gas6激活自身受體的磷酸化,其中一個(gè)受體的缺失將阻止另外兩個(gè)受體的磷酸化并影響其在血a6是193年由 Manfioletti;等首先克降并隨后完成對(duì)小板表面的表達(dá)表明Cas6受體之間的激活反應(yīng)存在協(xié)同作其測(cè)序的發(fā)現(xiàn)其氨基酸序列與血漿抗凝蛋白S有著高度的同角。雖然CB6功能未完全清楚但許多研究證明,Gas6與源性有共同的分子結(jié)構(gòu)及46%的相同序列;屬于血漿維生素受體結(jié)合后參與細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)途徑調(diào)節(jié)細(xì)胞存活增殖并參K依賴蛋白家族成員。與細(xì)胞黏附和識(shí)別3。人類Cms6基因位于染色體13434上。在染色體13臂上2.2受體的表達(dá)和功能TAM受體在不同組織中表達(dá)功能GC最豐富是Ga6轉(zhuǎn)錄的主要部位。Gas6基因包括15個(gè)外也各異。Sky主要在大腦神經(jīng)元及性腺組織中表達(dá);在肺動(dòng)脈顯子,全長(zhǎng)為4344k,mRNA為2489bp,有一個(gè)寡TATA盒內(nèi)皮細(xì)胞中表達(dá)與脈管反應(yīng)或重塑有關(guān);在骨多核破骨細(xì)胞中的啟動(dòng)子和包含8個(gè)外顯子編碼區(qū)。核因子( NFKB)位點(diǎn)可能表達(dá)可刺激骨重吸收。Mr主要在單核細(xì)胞肺內(nèi)皮細(xì)胞腎與Gas6在動(dòng)脈粥樣硬化中的作用相關(guān);在小規(guī)模病例對(duì)照研卵果和前列腺組織中表達(dá)為凋亡細(xì)胞吞噬功能的必需物質(zhì)究中表明內(nèi)含子8的突變可能與缺血性腦卒中相關(guān)2。另外在免疫穩(wěn)態(tài)中也占有重要作用。Ax主要在單核細(xì)胞中表Gas6是一種由678個(gè)氨基酸組成的相對(duì)分子質(zhì)量為5×達(dá)是一種細(xì)胞內(nèi)具有酪氨酸激酶特性的1型跨膜蛋白,可作10的分泌型蛋白。Ga6的結(jié)構(gòu)包括1個(gè)N-末端的ch位點(diǎn)為一種細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖和遷移作用的效應(yīng)器。coud等“研究(ABox),1個(gè)結(jié)構(gòu)疏松區(qū)(BBox),4個(gè)上皮生長(zhǎng)因子(EGF)樣發(fā)現(xiàn),Sy、Mer及Al均表達(dá)于人類的血小板細(xì)胞膜上,其中重復(fù)結(jié)構(gòu)(CBox)和1個(gè)C末端的皮質(zhì)醇激素樣蛋白結(jié)合位A表達(dá)最顯著。三者親和力關(guān)系:Al>ky>Mer點(diǎn)SHBG(DBox)。Gla位點(diǎn)可結(jié)合Ca2·使Gas6帶正電荷并與帶有負(fù)電荷的膜磷脂結(jié)合;ECF區(qū)參與調(diào)節(jié)Ga6及其受體3Gas6參與炎癥反應(yīng)的結(jié)合過(guò)程;SHBG結(jié)構(gòu)與Mer和Ad有很強(qiáng)的親和力,并可引起Axl的磷酸化3.1Ga6與白細(xì)胞炎癥反應(yīng)可以看作是血管對(duì)有害刺激物的一種反應(yīng),對(duì)血管壁細(xì)胞運(yùn)輸?shù)恼{(diào)節(jié)顯得極為關(guān)鍵。20082Gas6的受體特點(diǎn)年 Wallet等研究表明,Mer基因缺失的小鼠可通過(guò)自然殺傷21受體的結(jié)構(gòu)與聯(lián)系ca6分子是A家族的共同配體。細(xì)胞刺激TNFa并由單核細(xì)胞及凋亡細(xì)胞清除修復(fù)從而抑制細(xì)胞因中國(guó)煤化工懺究3組體內(nèi)不同炎癥△基金項(xiàng)目:廣東省自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(05002857)模型申通訊作者CNMHG外滲、炎癥和血栓的m,這染患者的研究中發(fā)現(xiàn)血漿Gas6水平在重度敗血癥,尤其是肝腎功能損害時(shí)增高。136Chinese Joumal of Thrombosis and Hemostasis 2010 Vol 16 No 3以上研究均表明無(wú)論人或動(dòng)物通過(guò)增加內(nèi)皮細(xì)胞、白細(xì)胞和CAM1)的表達(dá)和減少細(xì)胞因子(-1L6)的釋放。以上表血小板三者間的相互作用,Gas6及其受體在炎癥和組織修復(fù)明Gas6通過(guò)內(nèi)皮細(xì)胞可促進(jìn)炎癥反應(yīng),介導(dǎo)細(xì)胞凋亡及血管時(shí)表達(dá)增強(qiáng)。重塑。這些已證實(shí)Ga6在血管生理學(xué)上新的功能有望在為在免疫系統(tǒng)中TAM受體缺陷的動(dòng)物可反映其三個(gè)受體將來(lái)治療內(nèi)皮細(xì)胞炎癥損傷提供一個(gè)新的方法。但Cas6的的功能情況。 Cohen等研究指出Mer基因缺乏的小鼠,表現(xiàn)功能方面仍存在幾個(gè)問(wèn)題:比如激活內(nèi)皮細(xì)胞并沒(méi)有使Gs6出巨噬細(xì)胞吞噬胸腺凋亡細(xì)胞的功能減弱,并且在小鼠體內(nèi)發(fā)的釋放增加因此在炎癥刺激下Gas6如何促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的應(yīng)現(xiàn)循環(huán)系統(tǒng)中自身抗體數(shù)量增加,自身免疫應(yīng)答反應(yīng)出現(xiàn)障答?此外,盡管ca6存在于循環(huán)系統(tǒng)血漿中,但到目前為止礙。當(dāng)同時(shí)敲除小鼠Axl、Mer和Sky基因時(shí),體內(nèi)凋亡細(xì)胞數(shù)并未見(jiàn)報(bào)道描述其激活過(guò)程。因此,在循環(huán)系統(tǒng)中的Ca6和量增多,自身免疫反應(yīng)出現(xiàn)障礙;在成年期出現(xiàn)外周淋巴組織內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的Ga6是否有生化或結(jié)構(gòu)上的不同,是否可解器官增大,T、B淋巴細(xì)胞過(guò)度增殖。這些現(xiàn)象表明,可能是由釋經(jīng)血液循環(huán)形式后Axl信號(hào)的構(gòu)成有缺陷?這都有待深入于Gas6/TAM抑制信號(hào)的缺失降低了抗原提呈細(xì)胞的激活閾研究引發(fā)了初始免疫反應(yīng),并導(dǎo)致抗原提呈細(xì)胞過(guò)度激活、過(guò)度活化;也提示在這些動(dòng)物中自身免疫系統(tǒng)可通過(guò)一個(gè)細(xì)胞依賴機(jī)4Gas6參與血栓的形成制進(jìn)行調(diào)節(jié)。近年L等也發(fā)現(xiàn) Mer Tk突變和TAM缺陷小鼠其巨噬細(xì)胞激發(fā)細(xì)菌脂多糖(LFS)及激活NFkB途徑多41cas6與動(dòng)脈粥樣硬化幾種證據(jù)表明,Gas6在血管壁于野生型小鼠結(jié)果,由于TNF的過(guò)量表達(dá) Mer TK缺陷小鼠中可能起著重要作用。20年Slr等叫研究指出Ca6在對(duì)由LS誘發(fā)的內(nèi)毒素性休克、組織損傷及死亡敏感性增高。人及小鼠動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中的內(nèi)皮細(xì)胞平滑肌細(xì)胞和巨噬因此通過(guò)細(xì)胞依賴機(jī)制調(diào)節(jié),TAM受體缺陷動(dòng)物可以激活免細(xì)胞中表達(dá)在損傷斑塊中的表達(dá)尤其顯著。Ros等“研究疫系統(tǒng),在自身免疫應(yīng)答反應(yīng)中發(fā)揮重要作用發(fā)現(xiàn)在球囊導(dǎo)管損傷小鼠頸動(dòng)脈內(nèi)膜7-14d后,Ax表達(dá)上以上表明,Ca6通過(guò)白細(xì)胞促進(jìn)炎癥反應(yīng)加強(qiáng)自身免疫調(diào)并且內(nèi)膜增厚,提示Ca6通過(guò)平滑肌細(xì)胞遷移至血管內(nèi)膜應(yīng)答及提高抗凋亡作用,但其機(jī)制有待進(jìn)一步研究來(lái)對(duì)此損傷產(chǎn)生整體應(yīng)答表明Gas6及其受體在血管損傷和32Gas6與內(nèi)皮細(xì)胞近年研究表明血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌多修復(fù)時(shí)表達(dá)上調(diào)。其次,近來(lái)研究表明,ca6通過(guò)人血管平滑種生物活性物質(zhì)如血管緊張素Ⅱ,其不但可導(dǎo)致高血壓,亦參肌細(xì)胞(ⅤSMC)增加清道夫受體A(SRA)的表達(dá):同時(shí),動(dòng)脈粥與動(dòng)脈粥樣硬化和血栓形成。此外血管重塑和人內(nèi)皮細(xì)胞的樣硬化的脂蛋白(LDL)及氧化低密度脂蛋白( OX- LDL)也能誘存活和凋亡對(duì)于血管生成和動(dòng)脈粥樣硬化同樣極為重要。導(dǎo)ⅤSMC產(chǎn)生Gas6。SRA通過(guò)攝取大量ox-LDL,形成泡沫2007年 Korshunov等在高血壓病模型的A缺陷小鼠細(xì)胞。泡沫細(xì)胞在血管內(nèi)皮下聚集形成斑塊引起血管損傷,中發(fā)現(xiàn)其血管張力調(diào)節(jié)缺失提示炎癥條件下Ca6/TAM在內(nèi)而LDL和0X-LDL是導(dǎo)致脈管系統(tǒng)粥樣斑塊形成的關(guān)鍵。此皮細(xì)胞中能調(diào)節(jié)細(xì)胞的穩(wěn)態(tài);其在另一組Ax“小鼠研究中發(fā)外,研究還發(fā)現(xiàn)在小鼠頸動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞中凝血酶和血管緊現(xiàn)增加的Gas6能抑制粒細(xì)胞對(duì)體外培養(yǎng)內(nèi)皮細(xì)胞的黏附,表張素Ⅱ能顯著增加Ax表達(dá)而血管緊張素Ⅱ本身亦可通過(guò)各明Gas6似乎可通過(guò)減少細(xì)胞的外滲而起到抗炎的作用。但種不同機(jī)制導(dǎo)致血栓形成,如產(chǎn)生氧化低密度脂蛋白(Ox最近Twa等研究發(fā)現(xiàn),Ga6缺陷的動(dòng)物在激活內(nèi)皮細(xì)胞后LDL),使血管生成黏附因子及炎性蛋白等。最近研究還發(fā)能減少體內(nèi)內(nèi)皮細(xì)胞與白細(xì)胞的相互作用并在器官移植模型現(xiàn)cas6/Ax途徑在管壁的作用可能包括有益方面如2007年中減輕白細(xì)胞的滲透及排斥反應(yīng)提示Cas6可促進(jìn)白細(xì)胞的Som等在對(duì)體外培養(yǎng)的血管平滑肌細(xì)胞的研究中得出,Gas外滲和炎癥的形成認(rèn)為部分原因可能是致炎性細(xì)胞因子對(duì)內(nèi)6信號(hào)可通過(guò)Ad途徑來(lái)介導(dǎo)其在管壁上的作用,從而抑制管皮細(xì)胞的損害刺激所導(dǎo)致。 Hasanbasic等"研究指出,cas6壁鈣化的過(guò)程,表明血管鈣化的過(guò)程與Ca6呈負(fù)相關(guān)。Som與A相互作用,通過(guò)參與NFKB的活化,增加b2的表達(dá)和等對(duì)VSMC的另一組研究指出,Ca6通過(guò)參與化學(xué)誘導(dǎo)方減少 caspase-3(細(xì)胞凋亡蛋白酶)活化等機(jī)制防止人內(nèi)皮細(xì)胞式使Ax調(diào)節(jié)人主動(dòng)脈SMC遷移,減少人主動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞和小鼠成纖維細(xì)胞凋亡,調(diào)節(jié)人內(nèi)皮細(xì)胞存活。并且Ca86-凋亡。Ax信號(hào)通過(guò)AKT(丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶)/PKB(蛋白激酶B)的2008年 Lutgens等通過(guò)實(shí)驗(yàn)證實(shí)了ApoE小鼠中Gas磷酸化激活內(nèi)皮細(xì)胞的NO合成酶促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因6基因缺失并不影響其斑塊的形成與發(fā)展,但改變了斑塊的組子介導(dǎo)的血管形成、血管重塑和炎癥反應(yīng)。綜上所述Ko成。與Ca6·:ApoE“小鼠相比,Gas6:ApoE“小shunt等認(rèn)為Ga6可起到抗炎作用,而T]wa、 Hasanbasic等的鼠斑塊中平滑肌細(xì)胞及膠原增多,而脂質(zhì)核心比較小,同時(shí)結(jié)論相反認(rèn)為ca6促進(jìn)炎癥形成,這有待更多的實(shí)驗(yàn)來(lái)進(jìn)TF-B表達(dá)增加;發(fā)展性斑塊中的巨噬細(xì)胞減少。以上研究表一步證明。明,GH中國(guó)煤化工)減輕斑塊的炎癥反應(yīng)2008年Twa等首次報(bào)道Ca6除了調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞P選從而素的水平,也調(diào)節(jié)其他內(nèi)皮細(xì)胞分子的表達(dá)。例如,在TNF發(fā)揮CNMHG塊構(gòu)成和穩(wěn)定性上過(guò)對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化不a刺激下,由于Ca86缺乏,內(nèi)皮細(xì)胞降低黏附分子(vCAM-1、同階段中Gas6潛在作用的研究,發(fā)現(xiàn)抑制Gas6對(duì)治療某些血栓與止血學(xué)2010年第16卷第3期137疾病可能發(fā)揮著重要作用,其前景廣闊。例如穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣硬管危險(xiǎn)因子,并能夠預(yù)測(cè)心血管疾病的發(fā)生。以上表明國(guó)內(nèi)外化斑塊和預(yù)防斑塊破裂后血管閉塞等。綜上所述,G6促進(jìn)學(xué)者關(guān)于Ga6與ACS關(guān)系的研究結(jié)果迥異,但都存在樣本量平滑肌細(xì)胞的遷移和血栓的形成在促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化病變進(jìn)較小的特點(diǎn)。程中發(fā)揮著重要作用,但具體通過(guò)哪些機(jī)制在動(dòng)脈粥樣硬化過(guò)2004年Mnn等2通過(guò)分析110例健康對(duì)照組和188例程中發(fā)揮作用還有待進(jìn)一步研究。動(dòng)脈粥樣硬化患者Gas6的5種單核苷酸多態(tài)性(SNP),表明4.2Gas6與血小板研究表明,Cas6可直接與GPⅡb/Ⅲa在對(duì)照組和缺血性腦卒中患者中其中1個(gè)SNP(c834+7G>A結(jié)合繼而通過(guò)由外向內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)引起血小板第二次活化促位于內(nèi)含子8)與腦卒中相關(guān)其余4個(gè)SNP則無(wú)關(guān)。2007年進(jìn)a顆粒和致密顆粒內(nèi)容物的釋放,TXA2形成,血小板膜磷脂Munz等通過(guò)加大樣本量并分析腦卒中亞型(457例缺血性的翻轉(zhuǎn)增加血小板促凝活性聚集反應(yīng)和血塊回縮4。腦卒中和199例出血性患者),進(jìn)一步證實(shí)了Ga6多態(tài)性和2001年 angelillo等2通過(guò)在Gas6小鼠和野生型小鼠動(dòng)脈血栓性疾病之間的關(guān)系,表明AA基因型的c834+7G>中建立3種血栓模型,發(fā)現(xiàn)Gas6小鼠較野生型小鼠的血栓AGas6多態(tài)性與腦卒中相關(guān),是降低腦卒中的保護(hù)因子。在數(shù)量減少60%~85%,死亡率降低80%,首次指出Ga6小鼠校正血管相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因子后腦卒中的亞型(腔隙性腦梗死和深有抗血栓形成的能力;同時(shí)還發(fā)現(xiàn)Ga6小鼠的血小板有顯部出血)仍與其相關(guān)。此外,單倍體分析表明c834+7G>A著的功能缺陷發(fā)生形態(tài)改變,不能被低劑量的膠原、ADP等激等位基因也出現(xiàn)在4個(gè)G6多態(tài)性特異單體(CACA)中,并動(dòng)劑引起不可逆聚集,表明Ga6促進(jìn)血小板活化和血栓形且CACA單體可降低腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)。以上研究表明Gas6與成。2007年Wang等2從基因敲除小鼠中研究指出,缺失CS腦卒中相關(guān)。但目前國(guó)內(nèi)尚未有Cas6與腦卒中相關(guān)性TAM受體可導(dǎo)致血小板功能障礙從而影響止血功能。 Sather文獻(xiàn)報(bào)道。等2也從小鼠實(shí)驗(yàn)中證實(shí)Mer酪氨酸激酶的缺失可能通過(guò)減少血小板顆粒的釋放及可溶性激動(dòng)劑的分泌從而影響二期止5結(jié)語(yǔ)和展望血,并通過(guò)Mer-Gas6互相作用在血小板激活后血栓的穩(wěn)定起著關(guān)鍵作用。近期 Sasaki等“通過(guò)Gas6抗體的研究也表明,綜上所述,近年來(lái)關(guān)于Cas6在炎癥反應(yīng)及血栓形成的直接抑制Cu6抗體成受體也可以抑制血小板的聚集和脫顆究較多,但具體通過(guò)何種機(jī)制發(fā)揮作用仍未完全闡明。cm6粒反應(yīng),從而具有抗血栓形成作用。的基因多態(tài)性與腦卒中等多種心血管疾病的研究較少,存在不近年來(lái)國(guó)內(nèi)外學(xué)者從動(dòng)物研究中表明:Ga6存在于鼠類同見(jiàn)解,不同類型變異體對(duì)其基因功能的影響仍未知這都有血小板的a顆粒中在血小板激活時(shí)釋放任何Gas6受體的待進(jìn)一步研究。抑制Cas6或其受體具有抗血栓作用提供了缺失將影響血小板聚集,Ca6及其受體敢除的小鼠有抗動(dòng)脈一個(gè)誘人的藥物靶點(diǎn)但如何進(jìn)行高選擇藥物靶點(diǎn)有待深入開(kāi)和靜脈血栓形成的能力。實(shí)際上,在人類血小板,這些情況并展不明確。205年Bdgh等,首次報(bào)道在人血漿中檢測(cè)到Cas參考文獻(xiàn)6但在人血小板中未檢測(cè)到Gu6,表明在人類Cs6在血小(] MANFIOLETTI G, BRANCOLINI C, AVANZI G,ea.hp板聚集所起的作用可能由來(lái)源于循環(huán)系統(tǒng)的Ga6所扮演隨后 Clauser等2從100例志愿者的研究結(jié)果中也表明人體pber of the vitamin K dependent proteins related to protein $, a nega-血漿Gas6水平在生理狀態(tài)不影響血小板聚集,也未反映血小tive coregulator in the blood coagulation cascade[ J]. Mol Cell Biol板激活的易感性哪種Cas6途徑調(diào)節(jié)血小板聚集的機(jī)制仍然未知。因此,目前的研究表明,至少在小鼠中Cas6/TAM途徑[2] MUNOZ X, SUMOY L, RAMIREZ LORCA R,線a. Human vita-是與止血相關(guān)的。但對(duì)于人類來(lái)說(shuō),血小板中Ga6的含量要K-dependent GAS6 gene structure, allelic variation, and associa-少于普通胞質(zhì),并且向血小板增加純化的Ga6并不影響其反應(yīng)。但近期 Bummer等研究表明Gas6依然能夠影響抗血小3]srrT, CONN G, GORE M,ea. The anticoagulation factor板藥物的反應(yīng)protein S and its relative, Gast, are ligands for the Tyro 3/Ax family4.3cns6與心腦血栓性疾病Gas6在心血管疾病的相關(guān)研of receptor tyrosine kinases[J].Cell, 1995, 80(4): 661-70究目前報(bào)道較少,僅有幾篇。2008年Boge等通過(guò)研究比[4] ANGELILLO. SCHERRER A, BURNIER L, FLORES N, et al較ACS患者、穩(wěn)定型心紋痛患者及健康對(duì)照組的血漿Ga6水Role of gast receptors in platelet signaling during thrombus stabilize-tion and implications for antithrombotic therapy[J]. J Clin Invest平中指出,血漿Ga6水平與冠心病無(wú)相關(guān)性。但可能存在2005,115(2):237-246Gas6水平高度變異性及實(shí)驗(yàn)樣本量(90例)較小等客觀因素,[5] MAREE AO, JNEID H, PALACIOS IF,al. Growth arrest specific仍需進(jìn)一步研究證實(shí)。而200年國(guó)內(nèi)學(xué)者Jing等通過(guò)測(cè)定血漿Gas6水平并研究ACS中其基因多態(tài)性,表明Cas6基中國(guó)煤化工如mm,ctive drug target[門].cu因中AA基因型和等位基因A的頻率與ACS相關(guān),并可起到降CNMHG低ACS的作用。Cas6血漿濃度在一定程度上可反映出心血[6] GOULD WR, BAXI SM, SCHROEDER R,tl,Ca6 receptor138Chinese Joumal of Thrombosis and Hemostasis 2010 Vol 16 No 3Axl, Sky and Mer enhance platelet activation and regulate thrombot- [19] LUTGENS E, TJWA M, GARCIA DE FRUTOS P, et al.Geneticresponses[J ]. Thromb Haemost, 2005, 3: 733-741loss of Gas6 induces plaque stability in experimental atherosclerosis[7] WALLET MA, SEN P, FLORES RR, et al. MerTK is required for[J]. J Pathol,2008,216(1):55-63.apoptotic cell-induced T cell tolerance[ J]. J Exp Med, 2008, 205: [20] TJWA M, MOONS L, LUTCENS E, et al. Pleiotropic role of growthific gene 6 in atheroeclerosis [J]. Curr Opin Lip[ 8] TJWA M, BELLIDO-MARTIN L, LIN Y, et al. 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