合成化學(xué)(HECHENG HUAXUE)第 9卷第3期(201)烯烴不對稱氫氰化的研究進(jìn)展李英俊'，鄭卓”， 陳惠麟2(1.遼寧師范大學(xué)化學(xué)系.遼寧大連116029; 2.中國科學(xué)院大連化學(xué)物理研究所,遼寧大連116023)摘要:綜述了近十五年來烯烴的不對稱氫氰化反應(yīng)的研究進(jìn)展。主要介紹了烯烴不對稱氫氰化反應(yīng)的應(yīng)用、催化劑配體、影響對映體選擇性的因素及反應(yīng)機理。參考文獻(xiàn)19篇。關(guān)鍵詞:手性金屬絡(luò)合物: 不對稱催化;不對稱氫氰化反應(yīng):綜述中圈分類號: 0621. 3.0621.25* 6.2.0623. 12文獻(xiàn)標(biāo)識碼: A文章編號: 1005-1511(2001)03- 208- 10氫氰化反應(yīng)是形成C--C鍵的一類重要反應(yīng)，而烯烴的不對稱氫氰化反應(yīng),在藥物和農(nóng)藥的合成中具有重要的意義。根據(jù)文獻(xiàn)報道，到目前為止,僅有一個金屬催化的不對稱C-C鍵形成的反應(yīng)實現(xiàn)了工業(yè)化,即銅催化的異丁烯環(huán)丙烷化"。因此在金屬催化的不對稱C-C鍵形成反應(yīng)中,烯烴的不對稱氫氰化反應(yīng)則顯的更加重要。首先,氫氰酸是一個價格低廉的原料,通過烯烴的不對稱氫氰化反應(yīng)可以引進(jìn)C-C鍵、氫氰化產(chǎn)生的腈化合物很容易被轉(zhuǎn)變成胺、醛、酸和各種其它有價值的中間體;其次,通過烯烴的不對稱氫氰化反應(yīng)可以引人手性中心。烯烴的不對稱氫氰化--般是在光學(xué)活性的過渡金屬配位化合物催化劑存在下,將氫氰酸同前手性的烯烴化合物反應(yīng),生成一個光學(xué)活性的腈化物。由于產(chǎn)生的腈化物是合成藥物和農(nóng)藥等非常有價值的母體,所以有關(guān)烯烴的不對稱氫氰化反應(yīng)的研究,近年束已經(jīng)引起了人們的廣泛興趣和重視,有關(guān)報道近年來也逐漸增多,但國內(nèi)目前尚未見有這方面的研究報道。本文就近十五年來有關(guān)這方面的研究進(jìn)展加以綜述。烯烴的不對稱氫氰化反應(yīng)及其應(yīng)用ElmesP.S.和JacksonW.R.[2]于1979年首次報道了利用手性過渡金屬配位化合物催化烯烴的不對稱氫氰化反應(yīng)，從此拉開了烯烴的不對稱氫氰化反應(yīng)的研究序幕。他們在研究中利用手性催化劑[<+ )-DI0P]Pd催化氫氰酸同降冰片烯及降冰片二烯的反應(yīng),得到具有光學(xué)活性的外型腈化合物。山-CN- >H- -CO.HPPh2[()-DIOPIPD、 (1s.2s 4R)采構(gòu)體(+)-DIOP= X+HCNPh2占優(yōu)勢, 24% e.e. .戶fcntcN(1R,2R.4S)并構(gòu)體占優(yōu)勢.17%e.e.早期的研究工作幾乎全部集中在降冰片烯及其衍生物的不對稱氫氰化，目前乙烯基芳烴已成為研究最多的前手性底物烯烴,這是因為氫氰酸對這些化合物的Markovnikov加成產(chǎn)生2-芳基2丙腈問,由這些腈化物衍生的a-芳基丙酸是替代阿司匹林及甾族激素的一類具有消炎、解熱、鎮(zhèn)痛作用的非甾族藥物.其市場銷售額極高。a芳基丙酸類化合物的(S)-異構(gòu)體要比(R)-異構(gòu)體具有更高的藥理活性，如.(S)-<+)-萘普生[2-(6-甲氧基萘)丙酸]及(S)-(+)-布洛芬[2-(4-異丁基苯基)丙酸]是這類非甾類藥收稿日期: 200-08-08作者簡介:李英俊(1961 - ),女.雙族,遼寧大連人.遼寧師范大學(xué)化學(xué)系剮教授.主要從事有機合成方面的數(shù)學(xué)與研究。合成化學(xué)(HECHENG HUAXUE)第9卷第3期(2001)- 204 --物的典型代表。(S)-(+ )-萘普生的藥理活性比(R)-異構(gòu)體高28倍[),但(R)-異構(gòu)體對肝臟有很大的毒性,(S)-(+ )-布洛芬的鎮(zhèn)痛作用是(R)-異構(gòu)體的160倍5。(S)萘普生是a.芳基丙酸家族中性能最好、副作用最小的藥物。萘普生和布洛芬都是以(S)-體形式出售的。由于化學(xué)拆分法費時耗料.因此不對稱氫氰化合成法已成為合成(S)-a-芳基丙酸的一個重要方法?！?HCNNorPU。ArsmCN 叢Ar人wCO.HAcaalys(S)-Ntnie(S)a -芳基丙酸Ar=00 (蔡普生); Ar=(布路芬)MeO由于烯烴的不對稱氫氰化在藥物合成中具有如此重要的應(yīng)用價值,所以近年來各國的化學(xué)家都在致力于這方面的研究工作,許多大公司都在努力開發(fā)和研究這-一新的合成方法。如美國DuPont公司通過烯烴的不對稱氫氰化反應(yīng)合成了(S)-萘普生母體一(S)-Ntile ,光學(xué)純度高達(dá)91% e.e.l6l。該公司的Casalnuovo A. I.及RajanBabu T V.等對下列乙烯基芳烴的不對稱氫氰化做了較深人的研究回。ArCH- -CH2 + HCN ArCH(Mc)CNa~nCompArCH-CH,Me0),00~o0^咱Ph0^回m的^hjπArCH CHr人⑥^的回廣人向廣m^。0~2@~⑥~某些a-芳基丙酸除具有藥物作用外還是農(nóng)藥的中間體。如手性的2-(對氯苯基)-3-甲基丁酸是(S,S)氰戊菊酯(一種重要的廣譜殺a 10-蟲劑，商品名為來福靈)的中間體。所以烯烴的不對稱氫氰化除應(yīng)用CN于藥物合成外,在農(nóng)藥中間體的合成中也有著重要的應(yīng)用價值。來欏靈由于市場對(S)-a-芳基丙酸這類手性化合物的需求,大大推動了烯烴的不對稱氫氰化反應(yīng)的研究,乙烯基芳烴也成為引人注目的、研究最多的合成(S)-a芳基丙酸的前手性烯烴。鏈狀端烯進(jìn)行氫氰化時,反-Markovnikov產(chǎn)物--末端腈占優(yōu)勢l2],因此在不對稱氫氰化反應(yīng)研究中不選用鏈狀端烯作為底物烯烴。RCH- -CH2 + HCN[(+>)-D0O0]P+RCH2CH2CN + RCH(CN)CH,7:1手性配體及手性催化劑在烯烴的不對稱氫氰化反應(yīng)中,常用零價的過渡金屬Ni.Pd或Pt同手性配體形成有光學(xué)活性的配位化合物,以此作為反應(yīng)的催化劑6-0],光學(xué)活性配體主要是具有Ca對稱軸的手性有機雙齒膦配體。根一210一合成化學(xué)(HECHENG HUAXUE)第 9卷第3期(2001)據(jù)目前的報道,有機單齒膦配體形成的催化劑在進(jìn)行烯烴的不對稱氫氰化時催化效果不如有機雙齒膦的好問。目前常用的配體有BINAP型、DI0P型、含氮雙齒膦及利用易得的天然手性化合物合成的糖類行生物(包括單糖和雙糖衍生物)手性雙齒膦配體。00.- PPhPPh2 PPh21(R,S)- BINAPHOS/]72(INAPI]LA= 3(tis(S-1,1". b-naptholbiphophte!tMeO、OMe>p-o- -CH=CH2 + HCN-=1 x-@> -CH(Me)CNN/L表54-取代苯乙烯衍生物 的氳氰化Entry6gPhMe:C-CH .PhO Me,CHCH2MeOC1Fe.e. (%)68536(522814表5的實驗結(jié)果表明,4-取代的苯乙烯衍生物,4-位上連有供電子取代基時具有較高的e, e.值(見Entries1~6和7~9對比)。3.金屬與配體的配位角用有機雙齒膦作配體時,金屬與配體之間的配位角∠PMP在烯烴的不對稱氫氰化反應(yīng)中的區(qū)域選擇上起著重要作用。MarinHodgon等I[*:在研究降冰片烯的不對稱氫氰化反應(yīng)時,用手性的鈀雙膦絡(luò)合物催化,得到外型腈化物(見表6)。PdL: HCN,6molL HC,.c山110元在上述反應(yīng)中,每種配體L都與Pd形成七元螯合絡(luò)和物。形成五元環(huán)鰲合的雙齒膦鈀絡(luò)合物{如"Chiraphos"[(1R,2R)- Ph,PCHMeCHMePPh2 ]和“prophos"[(2R)> Ph2PCH2CHMePPh]}則不能作為這一-反應(yīng)的催化劑。這是因為當(dāng)配位角(PMP)縮小時,M(L-L)骨架變?yōu)橐子H核而不易與烯烴配位。合成化學(xué)(HECHENG HUAXUE)第 9卷第3期(2001)表6在苯中Pd配合物催化降冰片烯的不對稱氰氧化(RR>-DIOP(SS)-DIOP(SS)-BPPM(R)-BINAP外型騁的產(chǎn)率(%)6(9413e.e. (%)10R13S20F25R40R反應(yīng)溫度(C)1208020Martin Hodgson等研究(DIOP)PdCH的晶體結(jié)構(gòu)證明p1 452C了其配位角為106. 41(7)°。Mirko Kranenburg等1[19:用非手pdH| oClze性的雙齒膦(16a~ 16e)作配體,研究Ni催化的苯乙烯的氫P M56氰化時,也證明了金屬與配體之間的配位角在氫氰化反應(yīng)中對方位選擇性起著重要作用。配位角A=101°~109°時主要產(chǎn)生支鏈的產(chǎn)物(見表7)。CNR、R+HCN4 +L=PPh2PPh:16a(DPEphos) 16b(Sixantpbos) 16C( Thixantphos) 16d(Xantphos)16e(DBFphos)XCH2SiMe:SCMe:BondHMe這種方位選擇性歸咎于夠芐基鎳的相互作用形成表7用雙齒騰作配體. Ni催化的苯乙烯氫氰化反應(yīng)的支鏈烷基中間體的穩(wěn)定性。表7的實驗結(jié)果表民Yeld(%)支鏈產(chǎn)物(%)明,當(dāng)有機膦經(jīng)過一個四面體幾何構(gòu)型時,提高了DPEphos10135~4 I88~91還原消除這一步的速度,能夠有效地完成Ni-膦催Sixantphos10594~9597~98.化的氫氰化反應(yīng)。Thixantphos1069 ~9296- 98Xantphos10927~7595~-994.配體的空間構(gòu)型DBFphos131C. 783乙烯基芳烴同HCN反應(yīng),在手性二芳基膦NPphs-(0)催化劑存在下,給出令人滿意的支鏈腈,這種支Ph,P(CH)pPhz 78約40鏈睛化物是合成芳基丙酸的中間體。Ph,P(CH)PPhz 84~11約;:Ph,P(CH)PPh:3~892~ 5BINAP85_29」+ HCN-MODLAHCM)NCN本鮮ArCH(Mc0O,HhexaneArMVNnaproxenAr= 2-(6-甲氧基綦)L產(chǎn)物構(gòu)型ee. (%)S(-)85(rt);9I(0C)R(+)89(r);95(0C)采用不同構(gòu)型的手性配體時,可得到不同構(gòu)型的腈化物。對于MVN的氰氫化反應(yīng),如果用D-葡萄糖衍生物(11a)作配體時，主要給出S腈化物。而用D-果糖術(shù)生物(13d)作配體時,則主要給出R-腈化物6.6。由于兩種配體的空間構(gòu)型不同導(dǎo)致產(chǎn)物的構(gòu)型完全不同。從兩種豐富的糖(葡萄糖、果糖)很容易得到上述兩種配體。通過配體的電子效應(yīng)和空間效應(yīng),可以得到2-芳基丙腈的兩種不同構(gòu)型的對映異構(gòu)體,5.溶劑合成化學(xué)(HFCHENG HUAXUE)第 9卷第3期(2001)-215-在烯:烴的不對稱氫氰化反應(yīng)中,對映體選擇性明顯受溶劑的影響(0.18]。非極性溶劑，如己烷或苯,給出最高的ee.值。LICN+ HCN-N(0OD)/L_L= 11aArS-(-)MVN溶劑已烷苯THFMeCNe.e. (%)85~91522因此，在進(jìn)行烯烴的不對稱氫氰化時,常用非極性的溶劑來作反應(yīng)溶劑,以提高e.e.值。6. 中心金屬與配體的比例在烯烴的不對稱氫氰化反應(yīng)中,所使用的手性催化劑是由零價的過渡金屬同手性配體絡(luò)合形成的,金屬與配體的比例不同也會值影響e. e.值”。(S/C 為底物/催化劑)。山NICOD)2/LCNmol/mok(I.=1) S/C T(C) Yeid(%) e,e.(%) 構(gòu)型200100s9351S, 2S.4R005241S,2S,4R7.中心金屬手性催化劑中，與配體配位的金屬不同,其反應(yīng)產(chǎn)物的光學(xué)收率不同，甚至對映異構(gòu)體的構(gòu)型也不同"。Pdj0IOP2y-CN(+-(1S,2S,4R)并構(gòu)體占優(yōu)勢HON ()MOIOPD, ctsH/PDfar2(-)-(1R.2R,4S)異構(gòu)體占說勢HCN, (-)-M(DIOP)2(M=Pd or N):N(--(1R,2R,4S)并構(gòu)體占優(yōu)勢表8 HQN 在120C對一些降冰片臠衍生物加成的光學(xué)收率(%)化合物3(- )-Pd(DIOP)z+24- 17-12.5(一)-N(DIOP)2..9-8-16由表8可以看出，化合物2分別用(-)-Pd(DIOP)z和(-)-N(DIOP)2作催化劑時,光學(xué)收率是不同的。化合物1用上面的兩個催化劑時,產(chǎn)物除光學(xué)收率不同外.構(gòu)型也完全不同。烯烴的不對稱氫氰化反應(yīng)機理以MVN(6-甲氧基2乙烯基萘)被L/Ni(COD)2催化氫氰化為例來說明烯烴不對稱氫氰化反應(yīng)機216合成化學(xué)(HECHENGHUAXUE)第9卷第3期(2001)理。目前認(rèn)為烯烴的不對稱氫氰化反應(yīng)按下列催化機理進(jìn)行6.161:NiCOD),ArCH(CNJCH.Ph個的o、↓COD path AAHCNMVIN~0PAr,-OMeHCNMVNNCpath BArCH(CN)CHy首先零價的過渡金屬鎳[N(0D);]與配體L形成有機金屬配合物1。1 進(jìn)入催化環(huán),可能經(jīng)過配合物2NL(MVN)平衡(路線A)或經(jīng)過HCN氧化加成產(chǎn)生NL(H)CN(3)(路線B)。如果路線B占優(yōu)勢,反應(yīng)很可能是經(jīng)過離解產(chǎn)生3.而不是00D的氫氰化，因為在MVN氫氟化反應(yīng)混合物中沒有檢測到環(huán)辛烯腈。無論是經(jīng)過A路線還是B路線,都將產(chǎn)生配合物NiL(MVN)(H)CN(4),再經(jīng)過插入反應(yīng)產(chǎn)生(心芐基)鎳腈中間體5,在最后的還原消除步驟中,不可逆地形成支鏈的腈化物。如果路線A是最初的動力學(xué)路線，那么在這個機理中,MVN手性識別的最早點是在NiL(MVN)配合物2形成的地方。如果B路線占優(yōu)勢.MVN的最初手性識別發(fā)生在配合物4形成的地方。4的形成是快速可逆的,對映體選擇性是由插人步或還原消除步所決定的。綜上討論可知,通過調(diào)節(jié)配體L及底物烯烴的電子效應(yīng),金屬與配體之間的配位角及金屬與配體的比例,選擇非極性溶劑、適當(dāng)?shù)慕饘?可以得到較高e.e.值的腈化物,通過配體或催化劑的選擇還可以得到不同構(gòu)型的產(chǎn)物。結(jié)束語烯烴的不對稱氫氰化反應(yīng)在藥物與農(nóng)藥合成中具有重要的應(yīng)用價值,它已成為合成a-芳基丙酸的一個重要合成方法和發(fā)展方向,也是合成其它光學(xué)活性化合物如胺、醛等的一條潛在合成路線。盡管這一領(lǐng)域的研究歷史不長,仍屬剛剛起步,但正在快速發(fā)展。一方面,人們正在從理論上研究其反應(yīng)機理，另一方面.正在合成更多的高選擇性的催化劑，以期得到高選擇性的具有應(yīng)用價值的產(chǎn)品,甚至是單一構(gòu)型產(chǎn)品,以實現(xiàn)工業(yè)化。可以預(yù)期,烯烴不對稱氫氰化反應(yīng)的研究將會取得較大的進(jìn)展,它是一個很有前途的研究課題。參考文獻(xiàn)門] Nugent W. 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Dalian Insitute of Chemical Physics Chinese Academy of Sciences, Dalian 116023, China)Abstract: The progress on the asymmetric hydrocyanation reaction of alkenes during the last fifteen years wasreviewed with references 19 including its application, catalyst ligands, efcting factors of enantioselectivity andreaction mechanism.Keywords: chiral metal complexes; asymmetric catalyst; asymmetric hydrocyanation reaction; review