繼 Nature 半月后 - TSRI 余金權教授團隊 Nat. Synth.: 一種新型的鈀催化的C(sp3)-H活化反應
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通過近期發(fā)展的雙功能配體實現(xiàn)了Pd催化用于羧酸C(sp 3 )-H活化反應。但是通常這種方法對分子內/分子間C(sp 3 )-H氨基化面臨著N配位效應比分子的羧酸官能團導向作用更強的問題。 有鑒于此， 余金權教授團隊 報道氯吡啶-吡啶酮（pyridine–pyridone）雙功能配體，這種配體能夠克服N配位作用，在羧酸官能團導向作用下實現(xiàn)N保護的ω-氨基酸進行內酯化和環(huán)胺化。
研究一種新型的鈀催化的 C(sp 3 ) -H 活化反應，通過設計和開發(fā)氯化吡啶-吡酮配體，成功實現(xiàn)了N-保護ω-氨基酸的羧酸導向內酰胺化和環(huán)胺化反應。這一方法克服了傳統(tǒng)方法中N配位主導的C-H活化和C-N鍵形成過程，實現(xiàn)了對未活化甲基和亞甲基C-H鍵的選擇性活化。 研究結果表明，該方法能夠高效地將線性ω-氨基酸轉化為具有γ-和δ-內酰胺、吡咯烷和四氫喹啉骨架的有價值的環(huán)狀β-氨基酸，這些結構在藥物發(fā)現(xiàn)中具有重要意義。通過正式合成Stemoamide，證明了該過程的實用性。
圖1. 由ω-氨基酸合成γ-內酰胺/δ-內酰胺
圖2. 通過C-H鍵活化構筑內酰胺和環(huán)狀有機胺
將之前用于合成α, ω雙羧酸分子的內酯化反應條件作為初始反應條件，考察合成N官能團保護的ω-氨基酸 1 ，結果發(fā)現(xiàn)該體系效果最好的 L1 配體在該反應體系只能得到25 %的產(chǎn)物收率（ 1 H NMR）。由于 L1 配體的反應活性非常差，因此作者隨后發(fā)展了多種吡啶-吡啶酮配體（ L2-L8 ）。作者通過調節(jié)配體的取代基進行產(chǎn)率的優(yōu)化，隨后發(fā)現(xiàn)修飾氯和甲基的 L14 具有最好的產(chǎn)率，產(chǎn)率達到65 %。隨后進一步調節(jié)反應條件，發(fā)現(xiàn)其他反應條件的改變對于反應產(chǎn)率并沒有顯著改善作用。
使用HFIP-OD溶劑進行該反應，結果顯示產(chǎn)物和回收的原料中都沒有在β-C-H上發(fā)生氘代，說明該反應過程的C-H活化步驟是非可逆的，而且發(fā)現(xiàn)反應收率的變化與C-H鍵活化步驟中配體的立體位阻和電子效應有關。發(fā)現(xiàn)理論計算的定量結果與實驗結果非常相符，進一步說明該假設是可靠的。
因此對配體的立體結構和電子結構進行調控，解釋說明修飾氯配體的吡啶-吡啶酮配體L14因為Pd和C-H鍵之間具有非常強的抓氫鍵相互作用，因此有助于C-H鍵活化。
圖3. 配體設計
通過初步的實驗表征，說明C-H鍵官能團化的位點選擇性來自于導向官能團與配體之間的匹配作用，而且這種導向官能團的作用比配位作用更強。通過調節(jié)配體的位阻和電子效應，通過吡啶-吡啶酮 L1 配體的氯取代基起到的立體位阻作用與 L3 和 L14 結合，發(fā)展了一種 L18 新型配體。L18配體在一級配位球上具有立體位阻作用，同時氯取代基起到電子效應。
圖4. 反應機理
圖5. 反應兼容性
γ-內酯化/δ-內酯化反應 。通過 L14 配體或 L18 配體研究γ-內酯化反應和δ-內酯化反應的兼容。 L14 配體作為主要的配體，在內酯化反應中表現(xiàn)比較好的效果，同時當 L14 配體無法表現(xiàn)較好效果， L18 配體能夠用于反應的進行。
C(sp
3
)-H環(huán)胺化反應
。當使用
L14
配體或
L18
配體，反應能夠很好的進行，得到N保護修飾的吡啶化合物，但是該反應需要將催化劑的量提升為15 mol %。
圖6. 天然產(chǎn)物合成
應用于合成天然產(chǎn)物 。通過對結構復雜天然產(chǎn)物（5,7-稠環(huán)內酯）的合成，說明這種方法學的優(yōu)勢。首先從 1 出發(fā)合成γ-內酰胺化合物 1a，克級量放大合成實現(xiàn)57 %的收率。隨后使用萘鈉在低溫（-40 ℃）進行1a 分子脫除保護基處理，以51 %的收率生成 47 號化合物。 47 號分子隨后通過Ireland-Claisen重排反應轉化為雙烯丙基修飾的羧酸 48 ，該步驟產(chǎn)率為73 %。隨后通過關環(huán)復分解-氫化反應生成 49 。進一步，通過光催化脫羧氧化反應將 49 轉化為 50 ，從而根據(jù)已知反應步驟生成天然產(chǎn)物分子 51 號化合物。此外，通過關環(huán)復分解 52 產(chǎn)物進行溴化內酯化反應能夠生成產(chǎn)物 53 。 因此，通過結構簡單的線性化合物 1 實現(xiàn)了合成骨架結構復雜的有機分子 50 和 53 。
原文鏈接
https://www.nature.com/articles/s44160-024-00517-5
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