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【藥化】河北大學(xué)王克讓課題組JMC封面：自組裝多效價(jià)降糖藥物研究

時(shí)間：2024-04-21 來源： 瀏覽：

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糖尿病是一種嚴(yán)重威脅人類健康的慢性代謝類疾病。目前，全球糖尿病患者大約有4.25億，而我國糖尿病患者超過1億。因此，研究降糖藥物具有重大應(yīng)用價(jià)值和社會(huì)意義。作為一線降糖藥物，α-葡萄糖苷酶抑制劑可有效抑制腸道內(nèi)的α-葡萄糖苷酶活性，減緩多糖或低聚糖的水解，控制餐后血糖。然而，目前上市的α-糖苷酶抑制劑降糖藥物僅有三種（阿卡波糖、伏格列波糖和米格列醇）。近年來，人們研究發(fā)現(xiàn)糖苷酶抑制劑與糖苷酶間存在“多價(jià)效應(yīng)”，多效價(jià)糖苷酶抑制劑為新型降糖藥物的研究開辟了新的途徑和策略。
近年來， 河北大學(xué)王克讓 教授和 李小六 教授團(tuán)隊(duì)發(fā)展了“自組裝多效價(jià)降糖藥物”理念，首次將多效價(jià)糖苷酶抑制劑用于小鼠體內(nèi)降糖活性研究（ J. Mater. Chem. B , 2019 , 7 , 1270-1275.），實(shí)現(xiàn)了23%的降糖效果（ J. Mater. Chem. B , 2019 , 7 , 1379-1383.）。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，小鼠體內(nèi)的降糖活性與抑制劑和α-葡萄糖苷酶之間的總氫鍵能（ J. Med. Chem. 2021 , 64 , 5863-5873）以及結(jié)合強(qiáng)度相關(guān)（ Eur. J. Med. Chem. 2022 , 241 , 114621）,熒光傳感法進(jìn)一步證明多效價(jià)糖苷酶抑制劑抑制α-葡萄糖苷酶的活性與二者之間的結(jié)合強(qiáng)度正相關(guān)（ Bioorg. Chem . 2023 , 132 , 106373），這為自組裝多效價(jià)降糖藥物的研究奠定了理論基礎(chǔ)。
然而，多效價(jià)糖苷酶抑制劑是否能在小腸有效富集，以及基于糖苷酶抑制劑的長效降糖藥物研發(fā)，仍是亟待解決的問題。近日， 河北大學(xué)李小六 教授和 王克讓 教授團(tuán)隊(duì)在藥學(xué)領(lǐng)域頂級(jí)期刊 Journal of Medicinal Chemistry 上，以“Supplementary Cover”形式發(fā)表研究論文（圖1），揭示了 兩親多效價(jià)糖苷酶抑制劑可顯著降低糖尿病模型小鼠血糖，并且可在小腸中的停留2小時(shí)，具有成為長效降糖藥物的潛在價(jià)值。

圖1. “Supplementary Cover”文章封面。圖片來源： J. Med. Chem.
超分子糖化學(xué)團(tuán)隊(duì)合成了以α-類肽為多效價(jià)骨架，以1-脫氧野尻霉素為活性分子的兩親性化合物L(fēng)P-4DNJ-3C和LP-4DNJ-6C。發(fā)現(xiàn)LP-4DNJ-6C對(duì)不同來源的α-葡萄糖苷酶均顯示了較好的抑制活性，優(yōu)于LP-4DNJ-3C（和對(duì)照藥物分子米格列醇）。進(jìn)而，超分子糖化學(xué)團(tuán)隊(duì)探究了LP-4DNJ-6C在小鼠（C57/6J）體內(nèi)的降糖作用，LP-4DNJ-6C在灌胃給藥0.4、0.8和1.6 mg/mL時(shí)，30分鐘的降糖效果分別為18.6 %、24.5 %和39.5 %（圖 2），優(yōu)于米格列醇的降糖效果（8.2 %、16.5 %和21.9 %）。為進(jìn)一步研究其作為多價(jià)降糖藥物在糖尿病模型鼠KKAy上的效果，LP-4DNJ-6C自組裝體在灌胃給藥1.6 mg/mL時(shí)，30分鐘的降糖效果為26.2%，優(yōu)于米格列醇的降糖效果（8.6 %）。

圖2. 灌胃給藥后C57/6J小鼠體內(nèi)血糖變化（a和b），以及給藥30分鐘質(zhì)量降糖率（d）和摩爾降糖率（e）灌胃給藥后KKAy小鼠體內(nèi)血糖變化（c），以及給藥30-120分鐘的質(zhì)量降糖率（f）。圖片來源： J. Med. Chem.
基于LP-4DNJ-6C的兩親自組裝表現(xiàn)了較好的體內(nèi)和體外活性，然而，該自組裝經(jīng)口服給藥，是否能有效在小腸富集仍未知，因此，超分子糖化學(xué)團(tuán)隊(duì)創(chuàng)新性的利用兩親性自組裝體LP-4DNJ-6C與脂溶性染料尼羅紅有效絡(luò)合形成絡(luò)合物Nile red@LP-4DNJ-6C，通過灌胃給藥，進(jìn)行小動(dòng)物器官熒光成像，監(jiān)測自組裝體在進(jìn)入小腸后的狀態(tài)。如圖3所示，口服游離尼羅紅0.5 h后，小鼠小腸內(nèi)可見弱熒光;在給藥2 h后熒光消失。在口服Nile red@LP-4DNJ-6C絡(luò)合物0.5 h后，小腸中觀察到強(qiáng)烈的熒光。且熒光持續(xù)到2小時(shí)，表明Nile red@LP-4DNJ-6C有效地到達(dá)小腸。結(jié)果表明，LP-4DNJ-6C以組裝體的形式存在于小鼠小腸內(nèi)，且由于自組裝體與腸道α-葡萄糖苷酶的作用，LP-4DNJ-6C在小腸中的停留時(shí)間更長，具有成為長期降糖藥物的潛在價(jià)值。

圖3. 游離組的時(shí)間相關(guān)的器官熒光成像（a），絡(luò)合物組時(shí)間相關(guān)的器官熒光成像（b）。圖片來源： J. Med. Chem.
文章第一作者是河北大學(xué)博士研究生 王光遠(yuǎn)，李小六 教授和 王克讓 教授為共同通訊作者。
原文（掃描或長按二維碼，識(shí)別后直達(dá)原文頁面）：
Amphiphilic α-peptoid-deoxynojirimycin conjugates-based multivalent glycosidase inhibitor for hypoglycemic effect and fluorescence imaging
Guang-Yuan Wang, Dong-Xiao Yan, Rui-Xue Rong, Bing-Ye Shi, Gao-Juan Lin, Fangqian Yin, Wen-Tong Wei, Xiao-Liu Li*, Ke-Rang Wang*
J. Med. Chem. , 2024 , 67 , 5945–5956, DOI: 10.1021/acs.jmedchem.4c00304
王克讓教授簡介

王克讓，河北大學(xué)化學(xué)與材料科學(xué)學(xué)院教授，博士生導(dǎo)師。2009年于南開大學(xué)取得博士學(xué)位。2009年7月起就職于河北大學(xué)，歷任講師、副教授、教授。研究方向是超分子化學(xué)和糖化學(xué)，研究領(lǐng)域涉及超分子組裝體的構(gòu)筑和功能研究、基于多效價(jià)簇糖的生物功能研究等。在 Nat. Commun.、ACS Nano、Adv. Funct. Mater.、J. Med. Chem.、Mater. Horiz.和Chem. Commun. 等上發(fā)表研究論文60多篇；獲授權(quán)中國發(fā)明專利10項(xiàng)，撰寫第一本圓二色譜方面的專著—《圓二色譜的原理及其應(yīng)用》（科學(xué)出版社）。
https://www.x-mol.com/university/faculty/9951

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