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中山大學(xué)周建華教授團(tuán)隊 Small：長滯留的三層結(jié)構(gòu)微泡漂浮載體用于提高膀胱灌注治療效果

時間：2023-02-06 來源： 瀏覽：

中山大學(xué)周建華教授團(tuán)隊 Small：長滯留的三層結(jié)構(gòu)微泡漂浮載體用于提高膀胱灌注治療效果

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收錄于合集
#蛋白空氣微泡 2 個
#微泡載體 2 個
#漂浮遞送系統(tǒng) 2 個
#載藥微泡 2 個
#BSA-MBs 2 個

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膀胱癌作為泌尿系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤， 70% 為非肌層浸潤性膀胱癌。對于非肌層浸潤性膀胱癌的治療往往使用經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)并加以膀胱灌注治療。膀胱灌注治療能夠有效清除殘余的腫瘤碎片和腫瘤細(xì)胞，以達(dá)到減少腫瘤復(fù)發(fā)率的目的。然而，目前膀胱灌注治療使用的小分子抗癌藥物在膀胱滯留的時間很短，藥物會隨著周期性排尿迅速排出體外，因此需要長期頻繁地進(jìn)行灌注治療才能有效抑制腫瘤的生長。通過延長藥物載體在膀胱的滯留時間能夠有效地提高膀胱灌注的治療效果。傳統(tǒng)延長藥物載體在膀胱內(nèi)滯留的方法主要有三種：通過構(gòu)建靶向藥物遞送系統(tǒng)來增加藥物在腫瘤部位的積累、使用功能性聚合物開發(fā)黏附于粘膜的黏附系統(tǒng)和開發(fā)磁響應(yīng)載體。然而，靶向藥物遞送系統(tǒng)往往由于周期性排尿和患者耐受膀胱充盈時間短而難以維持有效的治療濃度；黏附系統(tǒng)雖然在單次排尿后仍可黏附于膀胱壁上，但多次排尿的沖刷容易導(dǎo)致其脫落而引起尿路阻塞；由于膀胱位處體內(nèi)深處，使用磁響應(yīng)載體延長載體的滯留時間往往需要較強(qiáng)的外部磁場，而且磁性載體的可控制備往往也較為復(fù)雜。因此這三種方法也難以使抗癌藥物在膀胱內(nèi)長時間維持在有效濃度范圍內(nèi)。

針對上述問題，中山大學(xué)周建華教授團(tuán)隊在《 Small 》期刊上發(fā)表了題為 “Long-Term Retention Microbubbles with Three-Layer Structure for Floating Intravesical Instillation Delivery” 的文章（ DOI: 10.1002/smll.202205630 ）。為了使抗癌藥物能夠在膀胱內(nèi)長時間維持在有效的濃度，該團(tuán)隊開發(fā)了一種表面交聯(lián) - 冷凍干燥法制備來制備新型的蛋白空氣微泡（ albumin bovine microbubbles, BSA-MBs ）漂浮載體。該微泡載體具有特殊的三層結(jié)構(gòu)，分別是外膜、中間蛋白層和內(nèi)部氣核。這種具有特殊結(jié)構(gòu)的微泡能夠長時間穩(wěn)定漂浮在人工尿液中，且由于其具有 “Cheerios 效應(yīng) ” ，微泡能夠自發(fā)地向膀胱壁移動并聚集在壁上，從而克服隨尿液排出的缺點，實現(xiàn)在膀胱內(nèi)長滯留。此外，微泡載體中間的蛋白質(zhì)溶液層可以大量負(fù)載藥物，載藥微泡還能夠在尿液中緩慢釋放藥物，使藥物能夠在膀胱內(nèi)長時間維持在有效濃度范圍內(nèi)，最終達(dá)到提高原位膀胱癌治療效率的目的。這種新型微泡可能會引起研究人員對漂浮載體的更多關(guān)注，激發(fā)研究人員進(jìn)行更深入的研究并將這種微泡漂浮載體轉(zhuǎn)化到臨床膀胱灌注治療中。此外，這種微泡在構(gòu)建影像介導(dǎo)的多功能漂浮遞送系統(tǒng)方面具有很大的潛力，有望推廣應(yīng)用到其他疾病的治療。
圖 1 蛋白微泡的制備及膀胱灌注治療膀胱癌的示意圖。（ a ）表面交聯(lián) - 冷凍干燥法制備蛋白微泡的示意圖；（ b ）表面交聯(lián) - 冷凍干燥法制備蛋白微泡過程中每一步產(chǎn)物的光學(xué)圖片；（ c ）蛋白微泡應(yīng)用于原位膀胱癌治療的示意圖。
圖 2 表面交聯(lián) - 冷凍干燥法制備不同直徑和不同類型的蛋白微泡。（ a ）使用 20 wt% BSA 溶液制備直徑為 77.4 μ m 的蛋白微泡；（ b ）使用 20 wt% 血紅蛋白（ BHb ）溶液制備直徑為 512.7 μ m 的蛋白微泡；（ c ）使用 20 wt% BHb 溶液制備直徑為 62.4 μm 的蛋白微泡。
圖 3 微泡的穩(wěn)定性及膀胱長滯留性質(zhì)的研究。（ a ） BSA-MBs 在人工尿液中孵育不同時間后的光學(xué)圖片；（ b ）微泡的 “Cheerios 效應(yīng) ” 原理示意圖；（ c ）具有 “Cheerios 效應(yīng) ” 的 BSA-MBs 向壁面移動的圖片；（ d ） BSA-MBs 在膀胱滯留的示意圖；（ e ）體外模擬排尿過程 BSA-MBs 在膀胱假體中的滯留。
圖 4 微泡的載藥性能及體外抗腫瘤研究。（ a ）微泡載藥過程示意圖；（ b ） DOX-MBs 在人工尿液中釋放 DOX 的熒光圖；（ c ） DOX-MBs 在不同 pH 人工尿中緩釋 DOX 的曲線；（ d ） BSA-MBs 對正常細(xì)胞 HaCaT 的細(xì)胞毒性；（ e ） MB-49 細(xì)胞攝取 DOX-MBs 釋放的 DOX 的熒光圖；（ f ） DOX-MBs 抑制 MB-49 細(xì)胞增殖的熒光圖片；（ g ）定量研究 DOX-MBs 抑制 MB-49 細(xì)胞增殖；（ g ）模擬周期排尿的條件下， DOX-MBs 的體外抗腫瘤效果。
圖 5 DOX-MBs 的體內(nèi)抗腫瘤研究。（ a ） DOX-MBs 治療原位膀胱癌的示意圖；（ b ）給藥后，不同實驗組的膀胱腫瘤超聲成像圖片；（ c ）給藥后，不同實驗組的腫瘤圖片和（ d ）腫瘤重量；（ e ）不同實驗組的小鼠生存曲線和（ f ）體重變化；（ g ）給藥后，不同實驗組小鼠臟器的 H&E 切片分析。
本論文發(fā)表在 Small 上，中山大學(xué)博士研究生鄧秋榕為文章的第一作者，中山大學(xué)周建華教授為獨立通訊作者。

作者簡介

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周建華   中山大學(xué)教授

長期從事體外診斷 (IVD) 快速檢測、微流控技術(shù)、生物 / 化學(xué)傳感檢測、先進(jìn)微納材料加工技術(shù)、可穿戴生化傳感及人 - 機(jī)接口、高通量技術(shù)、人工智能輔助影像介導(dǎo)藥物診療、人工器官及再生醫(yī)學(xué)等研究。主持包括科技部國家重點研發(fā)計劃、國家自然科學(xué)基金面上項目和青年項目、廣東省自然科學(xué)基金、廣東省 “ 特支計劃 ” 青年拔尖人才、廣州市 “ 珠江新星 ” 、高?；究蒲袠I(yè)務(wù)費重大項目培育和新興交叉學(xué)科資助項目、新型冠狀病毒防控科技攻關(guān)應(yīng)急專項等十余項科研項目。已在本領(lǐng)域主流期刊 Nat. Commun., Adv. Mater., Adv. Sci., Nano Letters, Small, Lab Chip, Adv. Funct. Mater., Biosens. Bioelectron., Anal. Chem. 等發(fā)表論文 100 余篇（其中，第一或通訊作者的封面文章 12 篇）；申請國家發(fā)明專利 50 余項（ PCT 2 項，轉(zhuǎn)讓 2 項）。研究工作受到國內(nèi)外多家網(wǎng)址和媒體報道。

原文鏈接

https://doi.org/10.1002/smll.202205630

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