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Nat. Chem.：芳烴C-H鍵官能團化通用策略，重點在EDA復合物光活化

時間：2023-02-11 來源： 瀏覽：

Nat. Chem.：芳烴C-H鍵官能團化通用策略，重點在EDA復合物光活化

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化學家利用有機化合物的可見光活化（如有色物質(zhì)、催化劑中間體以及輔酶因子等）已經(jīng)實現(xiàn)了多種轉(zhuǎn)化，改變了傳統(tǒng)的反應途徑，促進了新催化模式的發(fā)展。該類方法的關(guān)鍵在于利用光能產(chǎn)生高能量的反應中間體（如自由基物種），但由于大多數(shù)有機分子是無色的，在紫外區(qū)域內(nèi)才有吸收，因此通常需要使用成本昂貴的染料或過渡金屬基光催化劑來吸收低能量的可見光輻射，并觸發(fā)所需自由基的反應活性。為了克服局限，化學家基于光化學策略使用兩種無色有機分子（富電子供體和缺電子受體）之間的電荷轉(zhuǎn)移相互作用來形成可見光吸收復合物，即電子供體-受體（EDA）復合物（圖1a）。EDA復合物在光照射下會觸發(fā)復合物內(nèi)從供體到受體的單電子轉(zhuǎn)移（SET），其中一方會快速失去離去基團并產(chǎn)生自由基物種。早期利用光活化EDA復合物的策略僅限于電性具有明顯差異的兩個組分，以確保有效的電荷轉(zhuǎn)移相互作用。為此，化學家引入了氧化還原活性底物（圖1b），其既可作為EDA復合物的組成部分，也可作為不穩(wěn)定的離去基團。盡管該策略成功地實現(xiàn)了雜原子自由基和烷基碳中心自由基的形成，但對于芳基自由基的形成卻極具挑戰(zhàn)性。目前，通過光活化EDA復合物產(chǎn)生芳基自由基的方案僅限于缺電子芳基鹵化物作為受體，其中需要吸電子基團來誘導與供體間的有效電荷轉(zhuǎn)移相互作用，并且還需要預先安裝鹵素原子來促進SET還原時的碎片化過程（圖1c）。
英國 曼徹斯特大學 的 David J. Procter 教授課題組設想能否確定合適的氧化還原體系來克服芳基自由基前體的電子特征并驅(qū)動有色 EDA 復合物的形成，從而實現(xiàn)廣泛適用的芳基自由基生成過程。近期，他們 利用原位生成的硫鎓鹽作為電子受體與新設計的三芳基胺供體形成了藍光吸收的EDA復合物 （圖1d）， 經(jīng)光活化可促進芳基自由基的形成。 隨后在無金屬催化下，利用此過程成功地實現(xiàn)了 芳烴的位點選擇性C-H鍵烷基化和氰化反應，并且在藥物分子和農(nóng)用化學品的合成和后期修飾中也取得了不錯的效果 。相關(guān)成果發(fā)表在 Nature Chemistry 上。

圖1. 光活化EDA絡合物驅(qū)動芳烴的C–H鍵官能團化。圖片來源： Nat. Chem.
首先，作者選擇4-叔丁基苯基二苯并噻吩硫鹽 2 和烯醇硅醚 3 為模板底物對不同的三芳基胺類供體進行了篩選（圖2a），結(jié)果顯示苯環(huán)上C4位帶有氯原子的三芳基胺 G 效果最好（收率：61%）。進一步對反應溶劑、胺的負載量以及光的波長進行優(yōu)化后發(fā)現(xiàn)1,2-DME是最佳溶劑，可以75%的收率獲得產(chǎn)物 4 （圖2b），即便將胺的負載量降低至10 mol%也能以63%的收率獲得產(chǎn)物 4 ，而無光時反應無法進行。有趣的是，無供體 G 的對照實驗表明硫鹽 2 和烯醇硅醚 3 之間發(fā)生了額外的電荷轉(zhuǎn)移相互作用，或者通過 2 中C-S 鍵的光解產(chǎn)生芳基自由基可能是一種競爭途徑，而存在TEMPO的控制實驗表明了該方案的自由基性質(zhì)。隨后，作者實現(xiàn)了叔丁基苯 1 的直接C-H鍵烷基化一鍋法串聯(lián)反應（圖2c），即在二苯并噻吩（DBT）亞砜和三氟甲磺酸酐的二氯甲烷混合物中加入 1 以原位形成 2 ，并用2,6-二甲基吡啶處理粗混合物，而后向該體系中加入烯醇硅醚 3 和供體 G （10 mol%）并用藍色LEDs進行照射，純化后能以57%的收率獲得α-芳基化產(chǎn)物 4 。

圖2. 光介導C–H鍵烷基化反應的條件篩選。圖片來源： Nat. Chem.
在最優(yōu)條件下，作者對C-H鍵烷基化一鍋法串聯(lián)反應的底物范圍進行了考察（圖3），結(jié)果顯示當使用4-氟苯基取代的烯醇硅醚作為偶聯(lián)試劑時，苯（ 6 ）、烷基/芳基取代的芳烴（ 5、7、8 ）、芳基磺酰胺（ 9 ）、芳基酯（ 10 ）、苯甲醚衍生物（ 11-19、21 ）、三氟甲基苯硫醚（ 20 ）甚至(±)-布洛芬甲酯（ 22 ）和苯并呋喃（ 23 ）均能兼容該反應，以良好的收率獲得相應產(chǎn)物。其次，作者以(4-甲氧基-3-(甲氧基羰基)苯基)二苯并噻吩硫鹽為標準底物對不同種類的烯醇硅醚進行了探索，結(jié)果顯示苯基及其鄰、間、對位含有不同取代基（如：甲基、鹵素、甲氧基、炔基、酯基、硝基、三氟甲基等）的烯醇硅醚（ 24-35 ）、β-烷基（ 36、37 ）、雜環(huán)（ 38、39 ）甚至烷基（ 42、43 ）取代的烯醇硅醚均能有效地轉(zhuǎn)化為所需產(chǎn)物，特別是產(chǎn)物 24 能以2 mmol規(guī)模進行制備（319?mg，收率：56%）。值得注意的是，除個別底物（ 8、11、23 ）檢測到區(qū)域異構(gòu)體混合物，該方案具有完全的區(qū)域選擇性，并且反應后硫化物可通過氧化回收獲得相應的亞砜，進而用于后續(xù)的光驅(qū)動C-H鍵烷基化反應。

圖3. 光介導C-H鍵烷基化的底物拓展。圖片來源： Nat. Chem.
隨后，作者希望利用此芳基自由基形成策略來實現(xiàn)其它C-H鍵官能團化。鑒于叔丁基異腈可通過芳基自由基加成構(gòu)建芳基腈，因此作者試圖通過光活化EDA復合物來實現(xiàn)芳烴的C-H鍵氰化反應。具體而言，以phenoxathiinium (PX T + ) 鹽 44 和叔丁基異腈為模型底物、三芳基胺 G 為電子供體、NaOAc為堿性添加劑、DMSO為溶劑的體系中用藍光照射20 h（圖4），可以57%的收率獲得芳基腈 46 。對不同的胺電子供體進行篩選后，發(fā)現(xiàn)市售的三(4-溴苯基)胺 I 可以64%的收率獲得產(chǎn)物 46 ，甚至降低供體 I 的負載量（50 mol%→25 mol%）可將收率提高至71%。此外，對照實驗表明光照可觸發(fā)自由基反應，而胺供體或堿添加劑的缺失則會嚴重影響氰化反應的效率。

圖4. 光介導C–H氰化反應的條件篩選。圖片來源： Nat. Chem.
在最優(yōu)條件下，作者成功實現(xiàn)了芳烴直接 C-H鍵氰化的一鍋法串聯(lián)反應，即在添加叔丁基異腈和胺供體前將溶劑從 CH 2 Cl 2 變成DMSO，就可以57%的收率獲得芳基腈 46 。如圖5所示，不同基團（如：氰基（ 47 ）、磺?；?48 ）、酯基（ 49 ）、酮羰基（ 50 、 51 ）、鹵素原子（ 52-55 ）、三氟甲氧基（ 58 ））取代的苯甲醚、氧雜環(huán)化合物（ 56 、 57 ）、芳基醚（ 59 ）、芳基酯（ 60 ）、酰胺（ 61-64 ）甚至芳烴（ 65-68 ）均能兼容該反應，以中等至良好的收率和完全的區(qū)域選擇性獲得相應的芳基腈產(chǎn)物，特別是產(chǎn)物 64 和 48 分別能以1 mmol和8 mmol規(guī)模進行制備。

圖5. 光介導C–H氰化反應的底物拓展。圖片來源： Nat. Chem.
接下來，作者通過一系列研究證實這種全新的光活化EDA復合物介導的兩種C-H鍵官能團化在天然產(chǎn)物和復雜分子的合成及后期修飾等方面具有潛在的應用價值，例如：1）殺菌劑啶酰菌胺、激素雌酮、非甾體抗炎藥萘普生、治療高脂血癥藥物吉非羅齊以及抗心率失常藥物美西律均可兼容該反應，并以良好的收率獲得單一的區(qū)域異構(gòu)體（ 69-78 ，圖6a）；2）還可實現(xiàn)藥物靶標的從頭合成（圖6b），即異丁氧基苯 79 經(jīng)兩次連續(xù)的C-H鍵氰化反應（先對位再鄰位）獲得二氰基衍生物 81 ，經(jīng)三步轉(zhuǎn)化便可合成治療痛風和高尿酸血癥藥物——Febuxostat。

圖6. 藥物和農(nóng)用化學品的合成及其后期修飾。圖片來源： Nat. Chem.
為了進一步探究反應機理，作者進行了一系列實驗，結(jié)果表明：1）C-H鍵烷基化（圖7a）和C-H鍵氰化（圖7b）反應中各組分的紫外-可見（UV-vis）光譜顯示三芳基硫鹽和胺供體之間存在電荷轉(zhuǎn)移相互作用（紅移），并且可見光能促進三芳基胺與DB T + 或PX T + 鹽之間形成EDA復合物；2）多種硫鎓鹽與胺供體形成EDA復合物來促進光化學芳基化反應的結(jié)果顯示不同骨架的芳基硫鎓鹽具有不同的反應性（圖7c），這意味著與天然芳烴前體不同，硫鎓鹽氧化還原活化的芳烴體系是形成EDA復合物的主要原因，并且硫鎓鹽上的雜芳環(huán)是確保與電子供體進行有效電荷轉(zhuǎn)移相互作用的首要條件。在此基礎(chǔ)上，作者提出了可能的反應機理（圖7d）：首先，原位生成的芳基硫鎓鹽 I 與三芳基胺供體 G 形成光活性的EDA復合物，再在藍光照射下發(fā)生電荷轉(zhuǎn)移促進胺供體和 I 之間發(fā)生SET過程并產(chǎn)生自由基陽離子 G ·+ 以及芳基自由基。隨后，偶聯(lián)試劑（烯醇硅醚或叔丁基異腈）捕獲芳基自由基形成易氧化的自由基中間體 II ，其被自由基陽離子 G ·+ 進一步氧化為陽離子 III 并再生電子供體 G 。最后， III 上的三甲基甲硅烷基陽離子或異丁烯從中裂解便可得到所需的C-H鍵官能團化產(chǎn)物。

圖7. 機理研究。圖片來源： Nat. Chem.
總結(jié)
David J. Procter教授利用原位生成硫鎓鹽作為電子受體與新設計的三芳基胺供體形成了藍光吸收的EDA復合物，并且在光活化下促進了芳基自由基的形成。隨后在無金屬催化作用下，利用此過程成功地實現(xiàn)了芳烴的位點選擇性C-H鍵烷基化和氰化反應，并且在藥物分子和農(nóng)用化學品的合成和后期修飾中也有不錯的應用潛力。
原文（掃描或長按二維碼，識別后直達原文頁面）：
A general arene C–H functionalization strategy via electron donor–acceptor complex photoactivation
Abhishek Dewanji, Leendert van Dalsen, James A. Rossi-Ashton, Eloise Gasson, Giacomo E. M. Crisenza, David J. Procter
Nat. Chem ., 2023 , 15 , 43, DOI: 10.1038/s41557-022-01092-y
（本文由 吡哆醛 供稿）
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