第一作者： Taylor B. Hamby

通訊作者： Christo S. Sevov

通訊作者單位：俄亥俄州立大學(xué)

C-C 偶聯(lián)反應(yīng)的成功開發(fā)與應(yīng)用導(dǎo)致藥物分子合成領(lǐng)域的變革性發(fā)展與進步，但是這種偶聯(lián)反應(yīng)中具有一個顯著的缺點，需要首先對底物進行活化，才能進行偶聯(lián)反應(yīng)，因此反應(yīng)底物通常具有限制性。

因此，目前化學(xué)工作者發(fā)現(xiàn)能夠直接對兩個碳 - 鹵化學(xué)鍵直接偶聯(lián)，這種直接偶聯(lián)反應(yīng)能夠高效率的進行，但是仍無法克服選擇性問題。

有鑒于此， 俄亥俄州立大學(xué) Christo S. Sevov 等 報道發(fā)展了 Ni 催化反應(yīng)方法學(xué)，實現(xiàn)了烷基 - 芳基的 C(sp ³ )-C(sp ² ) 偶聯(lián)反應(yīng)。這種反應(yīng) 通過電催化和配體交換，避免烷基 - 烷基偶聯(lián)反應(yīng)、芳基 - 芳基偶聯(lián)反應(yīng)，而且能夠避免異構(gòu)化反應(yīng) 。

這種電催化反應(yīng)的 C(sp ³ )-C(sp ² ) 偶聯(lián)反應(yīng)底物兼容性得到顯著改善， 對三級烷基溴化物、芳基氯化物、芳基 / 烯烴三氟甲磺酸鹽兼容 。 反應(yīng)基于電化學(xué)活性的分子通過 1e ^- 過程與烷基溴化物反應(yīng)，沒有電化學(xué)活性的 Ni ⁰ ( 有機磷配體 ) 選擇與芳基親電試劑通過 2e ^- 過程反應(yīng)。 反應(yīng)中 Ni ⁰ ( 有機磷 ) 是反應(yīng)成功的關(guān)鍵。

作者提出了一種以往未曾實現(xiàn)的過程，通過電化學(xué)在溫和條件中設(shè)計了一系列配體交換反應(yīng)獲得關(guān)鍵中間體。這種溫和條件的電催化反應(yīng)方法學(xué)能夠?qū)σ幌盗械孜铮òㄌ烊划a(chǎn)物、藥物活性分子）進行烷基化。

背景

人們發(fā)現(xiàn) Ni 催化是構(gòu)建 C-C 化學(xué)鍵表現(xiàn)了明顯的優(yōu)勢， 這種反應(yīng)方法學(xué)能夠直接的將兩個碳親電試劑在整體還原過程中進行，反應(yīng)過程無需碳親核試劑的參與。

由于有機鹵化物和碳親電試劑廣泛存在，因此 Ni 催化交叉親電偶聯(lián)反應(yīng)成為一種廣泛使用的構(gòu)建 C-C 化學(xué)鍵方法學(xué)，特別是 C(sp ³ )-C(sp ² ) 偶聯(lián)。

目前相關(guān)報道的化學(xué)、光化學(xué)、電化學(xué) C(sp ³ )-C(sp ² ) 偶聯(lián)方法中對于底物具有局限性，通常需要在結(jié)構(gòu)類似的烷基 / 芳基鹵化物之間進行偶聯(lián)反應(yīng)。比如在電催化親電交叉偶聯(lián)反應(yīng)中，當(dāng)芳基溴化物與一級 / 二級烷基溴化物反應(yīng)時能夠化學(xué)計量比生成產(chǎn)物，但是 當(dāng)反應(yīng)物為三級烷基溴化物反應(yīng)時，反應(yīng)無法生成交叉偶聯(lián)反應(yīng)產(chǎn)物 。三級烷基溴化物的交叉親電反應(yīng)比較罕見，少數(shù)研究中通常需要與芳基碘化物或者活化的芳基溴化物作為反應(yīng)物。

人們發(fā)現(xiàn)，多種催化劑都能夠以化學(xué)、光化學(xué)、電化學(xué)幾種方式驅(qū)動芳基碘 / 溴化物與一級 / 二級烷基溴化物的交叉親電偶聯(lián)反應(yīng)，實現(xiàn)較高的反應(yīng)產(chǎn)率。

問題討論

圖 1.  C(sp ² )-C(sp ³ ) 交叉偶聯(lián)反應(yīng)的背景、局限

目前多種廣泛存在的親電試劑（芳基氯化物、芳基三氟甲磺酸等）是否能夠與烷基溴化物進行交叉親電反應(yīng)還沒有很好的研究和結(jié)論。作者對目前的各種親電交叉偶聯(lián)反應(yīng)進行總結(jié)，發(fā)現(xiàn)雖然親電試劑能夠從 Ni ⁰ 或 Ni ^I 出發(fā)，但是無論是電催化 / 光催化 / 熱催化反應(yīng)在還原反應(yīng)過程只能形成 Ni ^I (pyridyl) 中間體。因此，作者認為交叉親電偶聯(lián)反應(yīng)的親電試劑局限性需要能夠在 Ni ^I 中間體產(chǎn)生合適的反應(yīng)速率， 因此三級烷基鹵化物（反應(yīng)活性太高）、烷基氯 / 三氟甲磺酸（反應(yīng)活性太低）都難以參與到交叉親電偶聯(lián)反應(yīng)。

一種克服底物局限性的可行方法是通過 Ni ⁰ 中間體物種，這種 Ni ⁰ 中間體更容易通過 2e ^- 反應(yīng)過程，而不是 1e ^- 過程。但是通過電化學(xué)反應(yīng)生成的 Ni ⁰ (pyridyl) 中間體，快速與三級烷基溴化物進行反應(yīng)（不通過 Ni ^I 過程）是該反應(yīng)成功的關(guān)鍵。其中 Ni ^II (pyridyl) 通常具有合適的 1e ^- 氧化還原對，需要還原為 Ni ^I 中間體，而不是直接通過 2e ^- 還原為 Ni ⁰ 。而且，當(dāng)還原形成 Ni ⁰ 物種后，能夠快速的與 Ni ^II 生成 Ni ^I 物種。

新發(fā)展

圖 2.  反應(yīng)設(shè)計

相對于 Ni-N 配合物， Ni-PR _n 配合物能夠與一系列芳基親電試劑（包括芳基氯、酯化物）進行 Ni ^0/II 反應(yīng)， 目前 Ni-PR _n 配合物很少被用于電化學(xué) / 光化學(xué)反應(yīng) 。將 Ni-PR _n 配合物用于電化學(xué)反應(yīng)具有困難和挑戰(zhàn)，需要穩(wěn)定劑、氧化還原促進劑，而且反應(yīng)過程中需要格氏試劑的參與。

作者發(fā)現(xiàn) Ni-PR _n 配合物具有弱電化學(xué)活性，可能避免 1e ^- 電化學(xué)反應(yīng)過程，轉(zhuǎn)而通過 Ni ^0/II 過程反應(yīng)；同時，通過電化學(xué)活性 Ni-N 配合物以電化學(xué)還原方式進行 1e ^- 反應(yīng)。因此通過這種方法， 能夠分別通過 1e ^- 、 2e ^- 活化兩種親電試劑反應(yīng)物 。

反應(yīng)情況

圖 3.   優(yōu)化的反應(yīng)條件

以芳基溴 / 氯 / 三氟甲磺酸、烷基溴化物作為反應(yīng)物， 10 mol % (bpp)MnCl ₂ /10 mol % NiCl ₂ ·dme/ ⁱ PrQ 作為催化劑體系，以 100 mM KPF ₆ 作為電解液，室溫 DMF 溶劑中進行反應(yīng)。以 Zn 作為陽極、 Ni 作為陰極， 3 mA 恒電流模式進行電催化。

圖 4.   芳基溴化物兼容性

分別考察芳基溴化物、芳基氯化物、芳基三氟甲磺酸原料的兼容性。對于芳基溴化物，叔丁基溴、一系列富電子 / 缺電子溴化物都具有較好的產(chǎn)率（ 5-11 ， 70-85 % ）。溫和的電催化反應(yīng)對于三級烷基溴化物親電試劑的正常反應(yīng)非常重要，因為在更高的溫度或者還原性更高的條件中三級烷基溴化物容易發(fā)生氫脫鹵化副反應(yīng)。含有張力環(huán)的烷基溴化物分子能夠兼容（ 17-23 ），吲哚（ 24 ）、吡啶修飾的乙酰胺（ 26 ）、溴乙烯（ 27 ）、四氫吡喃（ 28 ）等結(jié)構(gòu)同樣兼容；

圖 5.   芳基氯化物兼容性

對于芳基氯化物底物，發(fā)現(xiàn)三級烷基溴化物和芳基氯化物能夠以比較好的產(chǎn)率反應(yīng)（ 29-31 ， 20 ），二級烷基溴化物與芳基氯化物同樣能夠偶聯(lián)反應(yīng)（ 32-38 ）；

圖 6.   芳基 / 烯烴三氟甲磺酸兼容性

對于芳基三氟甲磺酸，發(fā)現(xiàn)芳基三氟甲磺酸（ 39 和 40 ）能夠?qū)崿F(xiàn)高反應(yīng)產(chǎn)率，烯基三氟甲磺酸能夠與烷基溴化物（ 42-44 ）、三級烷基溴化物（ 45 ， 48 ）反應(yīng)。當(dāng)與非環(huán)狀酮（ 46 ）、醛（ 47 ）反應(yīng)，能夠直接合成高度官能團化修飾的烯烴、二烯烴。烯烴三氟甲磺酸能夠與高度官能團化修飾的天然產(chǎn)物分子反應(yīng)（ 48-51 ）。

參考文獻及原文鏈接

Taylor B. Hamby, Matthew J. LaLama, Christo S. Sevov*, Controlling Ni redox states by dynamic ligand exchange for electroreductive Csp ³ –Csp ²  coupling, Science, 376 (6591), 2022

DOI: 10.1126/science.abo0039

https://www.science.org/doi/10.1126/science.abo0039

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