最近幾年，每隔一段時間，張沖就會發(fā)一個朋友圈，配文為“這一秒鐘科學(xué)不重要”。配圖則為一篇新上線論文截圖，她和丈夫薛瑞棟的名字赫然在列。

今年情人節(jié)，這個系列的朋友圈再次“更新”。此次的配圖為一篇 Nature 論文截圖。該論文揭示了以乙型肝炎病毒相關(guān)肝細胞癌為主的全基因組變異景觀，為深入理解中國人群肝細胞癌的演進機理提供了重要的線索。

張沖、薛瑞棟等發(fā)表的 Nature 論文截圖

該研究由中國工程院院士、海軍軍醫(yī)大學(xué)第三附屬醫(yī)院（東方肝膽外科醫(yī)院）及國家肝癌科學(xué)中心教授王紅陽領(lǐng)銜，團隊成員包含國家肝癌科學(xué)中心研究員陳磊課題組、北京大學(xué)生物醫(yī)學(xué)前沿創(chuàng)新中心教授白凡課題組、杜克-新加坡國立大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授Steven G. Rozen課題組以及貝瑞基因吳琳團隊。

張沖和薛瑞棟分別負責(zé)數(shù)據(jù)分析和論文整合的工作，從參與這項研究到最終論文發(fā)表的3年多時間里，他們經(jīng)歷了結(jié)婚、生子，進入了人生新的階段。

這項最新研究被命名為“中國人群肝細胞癌全基因組深度特征分析（CLCA）”，深入分析了編碼區(qū)和非編碼區(qū)的驅(qū)動基因、突變印記、拷貝數(shù)變異、聚集式變異事件、染色體外環(huán)狀DNA以及突變演進規(guī)律等特征。

研究團隊綜合多種算法，鑒定出大量新的肝癌潛在驅(qū)動事件，包括6個新編碼驅(qū)動事件和28個新非編碼驅(qū)動事件，多個基因都與肝臟代謝通路密切相關(guān)。

此外，在已報道的81種突變印記的基礎(chǔ)上，該研究首次鑒定了5種新的突變印記。

左起：薛瑞棟、張沖、王紅陽院士、白凡、陳磊

原發(fā)性肝癌的致死率在全球所有癌癥中高居第三，而每年肝癌新發(fā)病例超過一半發(fā)生在中國。在國際上，國際泛癌全基因組研究計劃（PCAWG）和美國癌癥基因組研究計劃（TCGA）均包含了對肝癌全基因組特征的研究，但其樣本主要為日本和西方人群。此外，這些研究采用了相對較淺的測序深度（30~40×），限制了對全基因組層面亞克隆結(jié)構(gòu)的深度解析。

“可以很直觀地感受到，以往肝癌研究大部分數(shù)據(jù)來源于日本和歐美，而這些規(guī)律并不適用于中國的患者?！毖θ饤潖娬{(diào)，“要想研究清楚中國人群肝癌的基因組特征，還是得靠我們中國的團隊?！?  

為了系統(tǒng)了解中國肝癌人群的致病因素，研究團隊對494例來自中國不同地區(qū)的肝細胞癌患者腫瘤組織進行了高深度的全基因組測序（平均120×），配套239例轉(zhuǎn)錄組測序結(jié)果，總數(shù)據(jù)量近300T。

張沖和薛瑞棟加入這個課題的時候，前期已經(jīng)有了一定的樣本和測序結(jié)果。

“以往大家對非編碼區(qū)的認知相對較少，而且這次的數(shù)據(jù)量非常大?！睆垱_綜合了十多種算法工具，反復(fù)調(diào)試結(jié)果，最后才得到了一個有生物學(xué)意義的列表。

但科學(xué)的新發(fā)現(xiàn)在讓人興奮的同時，也會引發(fā)自我懷疑?！拔以诮邮肿鲞@個項目的時候，就發(fā)現(xiàn)了一個此前未報道的、全新的突變印記。PCAWG的數(shù)據(jù)覆蓋了近3000人都沒有被發(fā)現(xiàn)，會不會是分析過程中出現(xiàn)了差錯？”

出于對新發(fā)現(xiàn)的嚴謹，團隊決定同突變印記領(lǐng)域資深學(xué)者Steven G. Rozen聯(lián)系，合作團隊進一步擴大。

薛瑞棟、 張沖、 Steve Rozen

為了確保項目及時推進，團隊內(nèi)部建立了非常高效的溝通機制。除了不定期溝通最新進展，每周三晚上是固定的組會時間，從19點一直討論到23點，每個人都匯報自己的最新進展，并制訂下一周的計劃。

張沖和薛瑞棟兩人之間的討論，則更為密集?！霸谶@個項目開展過程中，我們吵了無數(shù)次?！毖θ饤澨寡?，“比如有的時候，張沖會把結(jié)果拿來和我討論。我知道她做得非常辛苦，也花了很多心思，一般來說應(yīng)該先夸一下再提問題。但是我不會講任何的感情?！?

但這樣的學(xué)術(shù)“爭吵”并不傷身，因為大家的目的是一致的——確保做出的結(jié)果真實可靠，能經(jīng)受所有人的考驗。張沖表示：“誰能拿出文獻來證明自己的結(jié)論，我們就聽誰的?！?nbsp;

當(dāng)論文終于上線，兩人已經(jīng)開始了新的工作。這是一篇在數(shù)據(jù)量、分析方法和功能實驗等多個方面都工作量巨大的論文。他們也期待著這項工作能夠為后續(xù)的研究提供很好的分析工具和數(shù)據(jù)支撐，進而為肝癌診斷和靶向藥研發(fā)等提供一定的幫助。

2012年，出于“以后能操作世界上最高精度的顯微鏡”，薛瑞棟加入了白凡的課題組，他也是課題組最早的學(xué)生之一。3年后，因為對癌癥研究非常感興趣，張沖也來到了白凡實驗室，成為薛瑞棟的師妹。

白凡是一位對自己要求很高，也非常努力的導(dǎo)師。受他影響，課題組學(xué)生在科研上投入的時間非常多，每天相處的時間非常長。

在朝夕陪伴間，張沖加入實驗室半年后，兩人便成為了情侶。第一個學(xué)術(shù)合作的項目，也很快展開。這同樣是一項關(guān)于肝癌的研究，起初是由薛瑞棟負責(zé)樣本前處理和做實驗，張沖負責(zé)生信分析。 慢慢地，兩人開始互相拜師學(xué)藝，薛瑞棟掌握了數(shù)據(jù)分析的技能，張沖也學(xué)會了做實驗。

“其實這也為我們后面的工作打下了很好的基礎(chǔ)。 ”薛瑞棟表示，“比如這次的研究就是數(shù)據(jù)分析和實驗的集成。 而且數(shù)據(jù)分析和實驗結(jié)合也是今后我們研究領(lǐng)域的發(fā)展方向。 ” 

也是從那個時候開始，科研已經(jīng)融入了他們的戀愛中。肝癌、基因、分型……這些學(xué)術(shù)詞匯，構(gòu)成了他們?nèi)粘贤ǖ年P(guān)鍵詞。

在實驗室分析時、在學(xué)校漫步時，甚至在逛街時，話題都會不自覺回歸到科研上?！翱赡芄渲渲蝗幌氲?，有個數(shù)據(jù)得做一下分析了，昨天的結(jié)果是不是跑出來了之類的。”張沖笑道，“有時候發(fā)生爭論，也不用太注意措辭，溝通效率也提高了?！?

對他們而言，實驗室就是“最佳”的約會地點?！氨热缃裉煊辛艘粋€新的想法，就互相勸對方去實驗室，也因此占據(jù)了我們很多其他的時間?！毖θ饤澭a充說。

正是在這樣的過程中，兩人建立了深厚的“革命友誼”，課題也穩(wěn)步推進。2019年，這項研究順利發(fā)表于 Cancer Cell 。他們與合作者全面繪制了混合型肝癌的基因組圖譜，進而系統(tǒng)研究了混合型肝癌三種病理亞型的基因組特征，提出混合型肝癌分子分型標(biāo)準(zhǔn)，并發(fā)現(xiàn)了新的診斷和預(yù)后標(biāo)志物。

而后，兩人陸續(xù)開展肝癌相關(guān)的其他工作并分別發(fā)表——2020年的 Nature Commutations 、2021年的 Advanced Science ，一直到最近的 Nature 。 一路走來，他們的科研工作也得到了北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部教授張寧的全力支持和幫助。對科研都有著嚴格要求的兩人，互相鼓勵也時常爭論，一路攜手前行。而他們?nèi)松壽E的變動，也記錄在這一項項合作中。

薛瑞棟、 張沖合影

這篇 Nature 文章，對張沖和薛瑞棟而言有著特殊的意義。

在數(shù)據(jù)分析部分的工作接近尾聲時，兩人的孩子誕生，帶來更多幸福感的同時，也為兩人的工作提出了新的挑戰(zhàn)。在長期的相處中，兩人早已形成了很好的默契。

“孩子對母親的依賴是一個自然的生理現(xiàn)象，懷孕和生產(chǎn)完這一年，我在科研上投入的時間較以前確實有一定縮水。”張沖坦言，“相信等孩子再長大一些，我就能夠有更多的時間繼續(xù)投入到科研中去?！?

張沖也一直在和薛瑞棟強調(diào)，陪伴對孩子的成長至關(guān)重要。因此，兩人現(xiàn)在達成了一個共識，不管工作多忙，每周都至少空出一天時間陪孩子出去玩，接觸一些新鮮的事物。

“其實她懷孕的時候科研壓力很大，但她依然在保證完成工作的同時，閱讀了一些育兒類的書籍，還會把這些信息和我分享，讓我更好地參與進來?！毖θ饤潓垱_的付出非常感激，“所以我們的寶寶現(xiàn)在非常健康、快樂。”

與此同時，他們的科研工作也在穩(wěn)步推進中，在未來規(guī)劃中，科研是毫無疑問的唯一選擇。

得益于長期深耕于腫瘤基因組學(xué)領(lǐng)域，積累了扎實的工作基礎(chǔ)，薛瑞棟在去年組建了自己的實驗室，探索腫瘤演化和微環(huán)境相互調(diào)控的新規(guī)律和新機制等相關(guān)研究?！跋Ｍ覀冞@個實驗室能夠有一個比較獨特的研究方向，和一幫小朋友們一起奮斗，把這個方向的工作做好?！?

“暫時還是在家庭上花的時間更多一些，但是現(xiàn)在晚上在家工作已經(jīng)沒有問題了，因為我只要在家待著孩子就不會吵鬧了?！睆垱_博士后即將出站，除了腫瘤基因組和微環(huán)境，她對于胚胎發(fā)育、大腦和神經(jīng)等也很感興趣，“我未來會繼續(xù)做科研，也非常感謝國家現(xiàn)在有許多鼓勵女性科研的政策，包括一些基金的項目申請的年齡限制有所放寬”。

薛瑞棟和 張沖

張沖和薛瑞棟的研究內(nèi)容相似又彼此獨立，可以從不同的視角進行更深入的探討?！斑@對于促進我們的科研工作是很有益的，我們學(xué)校里就有很多做科研的夫妻，我們也很羨慕他們。”薛瑞棟表示。

相關(guān)論文信息：

https://doi.org/10.1038/s41586-024-07054-3

編輯 | 方圓

排版 | 郭剛

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