藥品穩(wěn)定性考察，怎么總結(jié)分析？
藥品穩(wěn)定性考察，怎么總結(jié)分析？
PREP_2019
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來源：蒲公英
作者： 三九
對于藥品生產(chǎn)企業(yè)中非研發(fā)人員來說，我們應(yīng)當(dāng)如何認識、理解藥品穩(wěn)定性問題？ 面對我們?nèi)粘９芾碇械膸准拢覀儜?yīng)當(dāng)如何做呢？ 做到什么程度呢？ 今天，就以上幾個問題，談?wù)勎覀€人的理解與看法，希望能拋磚引玉。
一、藥品商業(yè)批生產(chǎn)階段，穩(wěn)定性分析的目的和工作內(nèi)容是什么？
對于非研發(fā)人員的我們來說，在我們手中生產(chǎn)的，和我們面對的是商業(yè)批藥品，它們的有效期已經(jīng)有了，是不能隨意改變的，如要改變，則需要上報藥監(jiān)局批準(zhǔn)才可以的。（比如，4、5年前，我們的頭孢拉定顆粒，原有效期是3年，但發(fā)現(xiàn)，含量在2年多時，就低于下限90%了，所以，經(jīng)報備后縮短為現(xiàn)在的2年。）
1、商業(yè)批生產(chǎn)階段，我們做穩(wěn)定性分析的目的是什么？
1.1、對已有的有效期，是否適合，進行校驗，以規(guī)避風(fēng)險；如上面的“ 頭孢拉定顆粒 ”例子。
1.2、對穩(wěn)定性很好的藥品，可考慮延長其有效期，以提高企業(yè)經(jīng)濟效益和質(zhì)量聲譽；
1.3、在缺少研發(fā)階段穩(wěn)定性數(shù)據(jù)和資料的情況下，建立每個藥品的基礎(chǔ)“穩(wěn)定性”圖譜；
1.4、為商業(yè)批生產(chǎn)過程中，變更原輔料品種或增加供應(yīng)商，提供可比較標(biāo)準(zhǔn)和數(shù)據(jù)，以便備案；
1.5、為商業(yè)批生產(chǎn)過程中，出現(xiàn)中等及以上級偏差時，評估其對偏差批質(zhì)量的影響程度，是否可以放行；
1.6、為商業(yè)批生產(chǎn)管理中，研究分析產(chǎn)品批次之間，是否穩(wěn)定，是否有顯著性差異，是對首次工藝驗證，再驗證，以及持續(xù)性工藝驗證，對產(chǎn)品是否穩(wěn)定，是否受控，的延續(xù)和深入；更是終極證明的方法；
注：2010版 GMP 第231條持續(xù)穩(wěn)定性考察的目的是在有效期內(nèi)監(jiān)控已上市藥品的質(zhì)量，以發(fā)現(xiàn)藥品與生產(chǎn)相關(guān)的穩(wěn)定性問題（如雜質(zhì)含量或溶出度特性的變化），并確定藥品能夠在標(biāo)示的貯存條件下，符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的各項要求。
2、商業(yè)批生產(chǎn)階段，我們做穩(wěn)定性分析的工作內(nèi)容有哪些？
2.1、根據(jù)GMP要求，每年每個品種，至少留一批，做持續(xù)性穩(wěn)定性考察；
2.2、考察方案（GMP害人的地方，一提的方案，馬上讓人產(chǎn)生“八股”的情緒，其實，也就是干這個活必須要考慮的幾個方面問題，考慮不到，就可能得不到科學(xué)合理的結(jié)果，當(dāng)然這個結(jié)果或許是預(yù)期的，或許是不想要的，處理起來很麻煩的）至少要涵蓋８方面內(nèi)容：
1、每種規(guī)格、每個生產(chǎn)批量藥品的考察批次數(shù)；
2、相關(guān)的物理、化學(xué)、微生物和生物學(xué)檢驗方法，可考慮采用穩(wěn)定性考察專屬的檢驗方法；
3、檢驗方法依據(jù)；
4、合格標(biāo)準(zhǔn)；
5、容器密封系統(tǒng)的描述；
6、試驗間隔時間（測試時間點）；
7、貯存條件（應(yīng)當(dāng)采用與藥品標(biāo)示貯存條件相對應(yīng)的《中華人民共和國藥典》規(guī)定的長期穩(wěn)定性試驗標(biāo)準(zhǔn)條件）；（比如我們現(xiàn)在碰到的“陰涼”貯存產(chǎn)品的長期穩(wěn)定性試驗?zāi)壳笆欠旁陉帥隽魳邮覂?nèi)，而不是藥典要求的標(biāo)準(zhǔn)條件問題。）
8、檢驗項目，如檢驗項目少于成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)所包含的項目，應(yīng)當(dāng)說明理由。
2.3、穩(wěn)定性數(shù)據(jù)出來后，進行分析與評估，以判定，相應(yīng)產(chǎn)品有效期是否適合，質(zhì)量是否持續(xù)穩(wěn)定；相應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)或工藝是否需要變更調(diào)整。
二、穩(wěn)定性分析的法規(guī)依據(jù)有哪些？
1、《 中國藥典 》四部 2015年版（9001原料藥物與制劑穩(wěn)定性試驗指導(dǎo)原則）
2、2010年版GMP（第10章 第3節(jié) 持續(xù)穩(wěn)定性考察）
3、《化學(xué)藥物（原料藥和制劑）穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》2015年2月5日
4、《中藥、天然藥物穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》2008年
5、ICH?。?Ａ、 Ｑ1Ｂ、?。?Ｃ、?。?Ｄ、?。?Ｅ
以上標(biāo)準(zhǔn)中第3項是最近的，要求與ICH很相近，同時，也能反映國家局的指導(dǎo)方向與思路。
三、穩(wěn)定性分析的工具有哪些？
1、EXCEL (散點圖/趨勢線；數(shù)據(jù)分析/回歸；數(shù)據(jù)分析/方差分析；)
2、MINITAB 17 (回歸/穩(wěn)定性研究；回歸/回歸/擬合回歸模型；協(xié)助/能力分析；)
四、穩(wěn)定性分析的方法與步驟：
五、穩(wěn)定性分析輸出數(shù)據(jù)的含義與討論：
2、當(dāng)R-sq（擬合優(yōu)度、調(diào)整、預(yù)測）值小時，如何理解？怎么辦？
擬合優(yōu)度指標(biāo)，是反映，經(jīng)回歸分析后，擬合所得的模型（ 回歸方程 ），能反映數(shù)據(jù)間差異的多少，如上例所示預(yù)測為26.98%，則說明該回歸方程，只能反映26.98%的數(shù)據(jù)差異情況，這樣，可能還有影響數(shù)據(jù)差異的因素沒有找到。
如，目前困擾我們中藥清膏微生物問題，從持續(xù)的時間（108天）和數(shù)據(jù)量（75組）來講，已經(jīng)可以反映出一些問題，也能得到初步結(jié)論，如下圖所示：
A、需氧菌在低溫冷庫中貯存，隨著時間的延長，其數(shù)量是下降的；
B、 商業(yè)批次之間是呈顯著性差異的，說明批生產(chǎn)過程控制不穩(wěn)定，存在異常原因；
【點這里，進入醫(yī)藥數(shù)據(jù)庫，搜索下載原文】
時間： 2024年04月18 日-04月20日
地點：南京+騰訊會議
課程概述
一份高質(zhì)量的申報資料對藥品申報是否成功起著至關(guān)重要的作用，切中要點、避免常見問題是關(guān)鍵；同時，通過對“發(fā)補通知”的系統(tǒng)分析和深入解讀，從審評角度進一步領(lǐng)會藥品研發(fā)科學(xué)要領(lǐng)，不僅對于制定科學(xué)合理的“發(fā)補通知”回復(fù)策略和補充資料的研究方案具有重要指導(dǎo)意義，更重要的是對新的研發(fā)項目制定科學(xué)合理的研發(fā)方案和技術(shù)要求，避免出現(xiàn)類似失誤，提高藥品研發(fā)質(zhì)量、注冊的效率和成功率十分重要！為幫助廣大制藥企業(yè)提升藥品注冊申報資料撰寫能力，理解藥品注冊核查最新政策要求，明確藥品注冊各階段核查要點與判定原則，提高注冊申報審批效率，我們定于 2024年04月18日-04月20日 舉辦“ 基于發(fā)補資料的 M4 格式申報資料撰寫與藥品注冊核查案例分析及迎檢準(zhǔn)備培訓(xùn)班 ”
課程時間安排
04月19日 9:00-12:00 13:30-16:30
一、發(fā)補資料的解讀，溝通與回復(fù)
1.
常見發(fā)補問題；
2.
發(fā)補原因的分析與解讀；
3.
發(fā)補的預(yù)判與準(zhǔn)備；
4.
如何進行有效的溝通及準(zhǔn)備；
5.
有的放矢的回復(fù)
二、基于發(fā)補資料案例分享撰寫合規(guī)的申報資料
1
什么是申報資料撰寫的內(nèi)在邏輯？
2
基于產(chǎn)品特點準(zhǔn)確識別處方工藝研究存在風(fēng)險，寫好申報資料
3
如何科學(xué)、嚴謹?shù)倪M行藥學(xué)質(zhì)量研究并邏輯清晰的整理出申報資料
三、
M4
格式申報資料撰寫要點、常見問題
1.
M4 CTD
申報資料中模塊
1
的具體要求
*
各項資料的法規(guī)及審查要求
*
撰寫實例以及需要重點關(guān)注點
2.
M4 CTD
申報資料中模塊
2
的具體要求
1)
藥品研制情況信息表詳細要求解讀
2
)
藥品生產(chǎn)情況信息表詳細要求解讀
3)
現(xiàn)場主文件清單詳細要求解讀
(SMF文件解讀).
4)
化藥原料藥生產(chǎn)工藝信息表詳細要求解讀
5)
藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)詳細要求解讀
6)
專家報告，質(zhì)量綜述，原料藥編寫要求
7)
專家報告，質(zhì)量綜述，制劑編寫要求
8)
附錄要求
9) 區(qū)域性信息要求
3.
M4 CTD
申報資料中模塊
3
的各項資料具體要求
*
資料內(nèi)容放置以及常見發(fā)補問題介紹
*
對于早期研發(fā)和上市申請時，中國特有資料的準(zhǔn)備策略
主講人： 丁老師 資深專家、高級工程師，曾任職于國內(nèi)知名藥企及外資企業(yè)高管；近20年具有藥物研發(fā)、工藝開發(fā)、藥物分析及生產(chǎn)管理的豐富實踐經(jīng)驗。長期對國內(nèi)外 法規(guī) 的研究與實際工作應(yīng)用有自己的心得和體會。大量接觸一線實際，具有豐富的分析和解決問題的能力和經(jīng)驗。
04月20日 9:00-12:00 13:30-16:30
基于風(fēng)險評價的藥品注冊（研制和生產(chǎn)）現(xiàn)場檢查及迎檢要點解析
一、新形勢下
“基于風(fēng)險評價的藥品注冊現(xiàn)場檢查”的概念
1藥品注冊現(xiàn)場檢查體系的總體介紹
2基于風(fēng)險的注冊現(xiàn)場檢查考量要素和方法
3“基于技術(shù)審評需要的現(xiàn)場檢查”的檢查計劃
二、藥品注冊核查檢驗啟動原則和程序管理規(guī)定（試行）解讀
1、藥品注冊核查與注冊檢驗啟動的原則與工作程序一般要求介紹
2、啟動注冊核查需要考慮哪些風(fēng)險因素
3、如何判定藥品注冊申請風(fēng)險等級
三、《藥品注冊核查要點與判定原則（藥學(xué)研制和生產(chǎn)現(xiàn)場）（試行）》關(guān)鍵條款解讀
1、研制現(xiàn)場核查要點關(guān)鍵條款解讀
2、注冊研制現(xiàn)場檢查及缺陷分析
3、生產(chǎn)現(xiàn)場核查要點關(guān)鍵條款解讀
4、注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查及缺陷分析
四、
生命周期不同階段的藥品研發(fā)質(zhì)量管理的難點與誤區(qū)對現(xiàn)場核查的影響
1、基于對起始原輔料包裝材料的核查要求解析
2、基于風(fēng)險評估的研發(fā)物料管理與核查要求解析
3、基于生命周期的工藝研究與核查要求解析
4、貫穿于整個研發(fā)過程的核查對偏差的評估、調(diào)查、糾正與預(yù)防措施要求
5、常見的研發(fā)質(zhì)量管理誤區(qū)與核查問題舉例
五
、藥品研發(fā)
GMP管控與核查要點
1注冊核查對藥品研發(fā)生產(chǎn)系統(tǒng)的要求
2注冊核查對藥品研發(fā)質(zhì)量管理系統(tǒng)的要求
3注冊現(xiàn)場核查對藥品研發(fā)注冊階段驗證與確認要求
4藥品研發(fā)階段的
變更控制
與核查要點
主講人： 劉 老師某大型醫(yī)療機構(gòu) 質(zhì)量總裁 CFDA高研院特聘講師，醫(yī)藥工程高級工程師，30 余年 藥品 管理經(jīng)驗，曾經(jīng)在國內(nèi)多家藥企擔(dān)任生產(chǎn)、質(zhì)量的高管等各管理崗位，現(xiàn)從事藥物研發(fā)、注冊的體系構(gòu)建與監(jiān)管。
會務(wù)費
培訓(xùn)費： 2600 元 / 人，包含 ( 專家費、資料費、場地費、現(xiàn)場問答等 ) 。食宿統(tǒng)一安排，費用自理。（團隊報名可享優(yōu)惠， 朋友圈積攢最高可優(yōu)惠500/人 ）
線上同步學(xué)習(xí)參加: 4000元每單位（會務(wù)費包括：發(fā)票、培訓(xùn)、答疑、電子版資料視頻回放等），可投屏全員觀看，堪比內(nèi)訓(xùn)效果！
培訓(xùn)報名聯(lián)系人 ： 王老師
微信/手機：15506140531（微信同號）
更多服務(wù)（ 培訓(xùn)、檢測、技術(shù)推廣 ）
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