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付向東 Nature 論文遭質(zhì)疑，轟動(dòng)學(xué)界的成果陷風(fēng)波，本人最新回應(yīng)

時(shí)間：2023-06-10 來(lái)源：瀏覽：

付向東 Nature 論文遭質(zhì)疑，轟動(dòng)學(xué)界的成果陷風(fēng)波，本人最新回應(yīng)

楓葉 iNature

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微信號(hào) Plant_ihuman

功能介紹專注前沿科學(xué)動(dòng)態(tài)，傳遞科普信息。

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神經(jīng)退行性疾病是老齡化社會(huì)中人--群健康的主要威脅之一。 以帕金森病（Parkinson’s disease）為例，全世界已有超過(guò)一千萬(wàn)的患者，而目前所采取的藥物和手術(shù)治療只能延緩疾病惡化而不能徹底治愈。若要從根本上恢復(fù)患者的生理功能，則需體外移植或原位再生新的神經(jīng)元。然而，利用誘導(dǎo)型多能干細(xì)胞（iPSC）分化的神經(jīng)元進(jìn)行移植治療存在整合難、癌變性和免疫原性等問(wèn)題。因此，從膠質(zhì)細(xì)胞直接進(jìn)行神經(jīng)元原位轉(zhuǎn)分化（trans-differentiation）將可能是根治神經(jīng)退行性疾病的有效策略。不同于在膠質(zhì)細(xì)胞中過(guò)表達(dá)神經(jīng)元特異轉(zhuǎn)錄因子以誘導(dǎo)神經(jīng)原位再生的“加法”策略，付向東教授提出了“減法”策略，即通過(guò)在非神經(jīng)元細(xì)胞中敲降一個(gè)在神經(jīng)分化過(guò)程中自然下調(diào)的關(guān)鍵抑制因子—RNA結(jié)合蛋白PTB—來(lái)誘導(dǎo)生成神經(jīng)元，該方法更為簡(jiǎn)便、安全、易操作。

付向東教授是RNA功能基因組學(xué)領(lǐng)域的領(lǐng)軍人物，而十年前一個(gè)偶然的發(fā)現(xiàn)將他引領(lǐng)到神經(jīng)退行性疾病治療方法研發(fā)。 2009年，付教授的博士研究生薛愿超（現(xiàn)任中國(guó)科學(xué)院生物物理研究所研究員），在研究PTB在細(xì)胞內(nèi)調(diào)控RNA剪切的位置效應(yīng)和分子機(jī)制時(shí)無(wú)意中發(fā)現(xiàn)，穩(wěn)定敲降PTB的HeLa細(xì)胞長(zhǎng)出了類似神經(jīng)元的突起；深入研究發(fā)現(xiàn)，PTB敲降后的小鼠成纖維細(xì)胞可以轉(zhuǎn)變成功能性的成熟神經(jīng)元，該項(xiàng)工作于2013年在《細(xì)胞》（ Cell ）雜志上發(fā)表。隨后，薛愿超研究員與付實(shí)驗(yàn)室博士后錢浩博士通力合作，于2016年又在《自然-神經(jīng)科學(xué)》（ Nature Neuroscience ）雜志上發(fā)表了人源成纖維細(xì)胞到神經(jīng)元轉(zhuǎn)分化的研究論文， 闡明了人源細(xì)胞神經(jīng)元轉(zhuǎn)分化過(guò)程中需要以PTB和nPTB為主的兩個(gè)調(diào)控環(huán)路。

Nature 封面文章（封面制作：茍?zhí)m濤／）

在此基礎(chǔ)上，錢浩博士等人在北京大學(xué)周專教授和西南醫(yī)科大學(xué)康新江教授的鼎力協(xié)助下，經(jīng)過(guò)不懈努力，終于實(shí)現(xiàn)將小鼠星形膠質(zhì)細(xì)胞（astrocyte）敲降PTB、原位轉(zhuǎn)分化為功能性神經(jīng)元，并證實(shí)了“減法”策略對(duì)帕金森病模型小鼠有顯著療效。這一激動(dòng)人心的工作于2017年12月第一次投稿到《科學(xué)》，其后又根據(jù)多方建議補(bǔ)充了大量實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，并于2018年11月投稿到《自然》，在今年5月被正式接收。從2017年9月至今，付向東教授一直秉持開(kāi)放的科學(xué)態(tài)度，在國(guó)內(nèi)外多個(gè)研究機(jī)構(gòu)和學(xué)術(shù)大會(huì)分享了該項(xiàng)研究的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)和研究成果。特別是在2018年6月，付教授受邀中國(guó)科學(xué)院上海神經(jīng)科學(xué)研究所介紹這項(xiàng)研究工作，引起了國(guó)內(nèi)神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域的高度關(guān)注，并獲得廣泛好評(píng)。

- 封面制作：茍?zhí)m濤／

2020年6月24日，加州大學(xué)圣地亞哥分校付向東團(tuán)隊(duì)在 Nature 發(fā)表題為“ Reversing a model of Parkinson’s disease with in situconverted nigral neurons ”的研究論文，該研究發(fā)現(xiàn)在星形膠質(zhì)細(xì)胞中敲降RNA結(jié)合蛋白PTB可將其直接轉(zhuǎn)分化為功能性的神經(jīng)元；這種僅需一步的轉(zhuǎn)分化技術(shù)可在帕金森病小鼠模型中誘導(dǎo)產(chǎn)生新的多巴胺功能性神經(jīng)元、重建受損的神經(jīng)環(huán)路、恢復(fù)紋狀體內(nèi)多巴胺水平，并有效治療帕金森綜合征相關(guān)的運(yùn)動(dòng)障礙；更重要的是，使用抑制PTB的反義寡核苷酸（antisenseoligonucleotides, ASO）也能達(dá)到類似治療效果。這項(xiàng)研究為帕金森病及其他神經(jīng)退行性疾病提供了極具前景的治療策略和方法，并獲得了神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域的廣泛關(guān)注。--該研究被選為 Nature 的封面文章（ 點(diǎn)擊閱讀）。

另外， 2020年4月8日，中國(guó)科學(xué)院上海神經(jīng)所楊輝及周海波共同通訊在 Cell 在線發(fā)表題為“ Glia-to-Neuron Conversion by CRISPR-CasRx Alleviates Symptoms of Neurological Disease in Mice ”的研究論文，該項(xiàng)研究通過(guò)運(yùn)用最新開(kāi)發(fā)的RNA靶向CRISPR系統(tǒng)CasRx特異性地在 視網(wǎng)膜穆勒膠質(zhì)細(xì)胞中敲低Ptbp1基因的表達(dá)，首次在成體中實(shí)現(xiàn)了視神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的再生 ，并且恢復(fù)了永久性視力損傷模型小鼠的視力。同時(shí)，該研究還證明了這項(xiàng)技術(shù)可以非常高效且特異地將紋狀體內(nèi)的 星形膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)分化成多巴胺神經(jīng)元 ，并且基本消除了帕金森疾病的癥狀。 該研究將為未來(lái)眾多神經(jīng)退行性疾病的治療提供一個(gè)新的途徑（ 點(diǎn)擊閱讀）。

不過(guò)，在2021年9月27日，美國(guó)得克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心的張春立及王蕾蕾共同通訊在 Cell 上發(fā)表了題為“ Revisiting astrocyte to neuron conversion with lineage tracing in vivo ”的研究論文，該研究在小鼠大腦中使用嚴(yán)格的譜系追蹤， 表明假定的星形膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化神經(jīng)元實(shí)際上是內(nèi)源性神經(jīng)元。 AAV 介導(dǎo)的 NEUROD1 和報(bào)告基因的共表達(dá)特異性且有效地誘導(dǎo)報(bào)告基因標(biāo)記的神經(jīng)元。然而，這些神經(jīng)元不能使用譜系映射策略追溯至靜止或反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞。相反，通過(guò)逆行標(biāo)記方法，該研究結(jié)果表明內(nèi)源性神經(jīng)元是這些病毒報(bào)告基因標(biāo)記神經(jīng)元的來(lái)源。類似地，盡管在體內(nèi)有效敲低了 PTBP1，但遺傳追蹤的常駐星形膠質(zhì)細(xì)胞并未轉(zhuǎn)化為神經(jīng)元?？傊? 該研究結(jié)果強(qiáng)調(diào)了譜系追蹤策略的要求，該策略應(yīng)廣泛應(yīng)用于體內(nèi)細(xì)胞命運(yùn)轉(zhuǎn)換的研究。 該研究結(jié)果不支持那些驚人的說(shuō)法，即駐留的星形膠質(zhì)細(xì)胞可以直接有效地轉(zhuǎn)化為成熟的神經(jīng)元。

2023 年 6 月 7 日，美國(guó)霍普金斯大學(xué) Thanh Hoang 、 Dong Won Kim 及 Seth Blackshaw 共同通訊在 Nature 在線發(fā)表題為“ Ptbp1 deletion does not induce astrocyte-toneuron conversion ”的質(zhì)疑文章， 該研究指出 Ptbp1 缺失不會(huì)誘導(dǎo)星形膠質(zhì)細(xì)胞到神經(jīng)元的轉(zhuǎn)化。 該研究觀察到 Ptbp1 的高效和細(xì)胞特異性破壞，但在 Ptbp1 雜合或 Ptbp1 純合小鼠中沒(méi)有星形細(xì)胞到神經(jīng)元的轉(zhuǎn)化。 scRNA-seq 分析顯示，雜合子和純合子星形膠質(zhì)細(xì)胞的基因表達(dá)有細(xì)微變化，但未誘導(dǎo)神經(jīng)元特異性基因或神經(jīng)元樣電生理特性。這表明 Ptbp1 敲低后報(bào)道的星形膠質(zhì)細(xì)胞 - 神經(jīng)元轉(zhuǎn)換并不反映 Ptbp1 功能喪失的影響。

在同一時(shí)間，美國(guó)加州大學(xué)圣地亞哥分校付向東及電子科技大學(xué)錢浩共也在 Nature 對(duì) Thanh Hoang 提出的疑問(wèn)進(jìn)行了回復(fù)，在對(duì) Thanh Hoang 等人獲得的相同的單細(xì)胞 RNA 測(cè)序 (scRNA-seq) 數(shù)據(jù)分析后得出了相反的結(jié)論。作者表明，正如先前在許多生物系統(tǒng)中記錄的那樣， Ptbp1 敲除與 Ptbp1 敲低可能產(chǎn)生不同的表型。 盡管尚不能排除觀察到的星形膠質(zhì)細(xì)胞向神經(jīng)元的轉(zhuǎn)化可能是由于現(xiàn)有神經(jīng)元的滲漏造成的，但目前的 scRNA-seq 和免疫染色數(shù)據(jù)表明，星形膠質(zhì)細(xì)胞或星形細(xì)胞樣細(xì)胞亞類的存在比成熟星形膠質(zhì)細(xì)胞更傾向于重定向到神經(jīng)元譜系，這一可能性有待于未來(lái)的研究。

參考消息：

https://www.nature.com/articles/s41586-023-06067-8

https://www.nature.com/articles/s41586-023-06066-9

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