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Nature：雙自由基偶聯(lián)-關(guān)環(huán)策略構(gòu)建半飽和環(huán)系

時(shí)間：2024-04-08 來(lái)源：瀏覽：

Nature：雙自由基偶聯(lián)-關(guān)環(huán)策略構(gòu)建半飽和環(huán)系

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通常情況下，向候選藥物分子中引入飽和骨架會(huì)改善其藥學(xué)性質(zhì)。與芳香族類似物相比，半飽和稠環(huán)體系往往表現(xiàn)出高溶解度、靶標(biāo)結(jié)合親和力和特異性以及低毒性。然而，這些半飽和環(huán)骨架的合成極具挑戰(zhàn)性，通常需要多步合成、特定的官能團(tuán)化雜環(huán)、芳族片段的從頭合成，對(duì)于一些更簡(jiǎn)單的底物，需要稠合芳香族前體的選擇性半還原。迄今為止，化學(xué)家已經(jīng)發(fā)展了許多方法來(lái)構(gòu)建(半)飽和雜環(huán)，包括：選擇性氫化、經(jīng)典環(huán)加成（如：Diels-Alder反應(yīng)、[3+2]偶極環(huán)加成反應(yīng)）、光化學(xué)[2+2]反應(yīng)、雜環(huán)合成（如：Fischer吲哚合成、Paal-Knorr呋喃合成、Larock吲哚合成）、關(guān)環(huán)復(fù)分解反應(yīng)和自由基型環(huán)化反應(yīng)，但由于前體合成困難或官能團(tuán)與過渡金屬催化劑的不相容性，因此稠合半飽和體系的合成仍較為困難（圖1a）。相比之下，從市售原料的直接環(huán)化構(gòu)建半飽和體系或許是一個(gè)不錯(cuò)的選擇，進(jìn)而能有效制備候選藥物相關(guān)的半飽和環(huán)骨架。

近日，美國(guó) 普林斯頓大學(xué) 的 David W. C. MacMillan 教授課題組報(bào)道了一種模塊化雙自由基偶聯(lián)-環(huán)化（couple-close）策略，即利用簡(jiǎn)單易得的雜芳基鹵化物和溴代醇或二醇（雙自由基合成子）作為起始原料（圖1b） ，通過金屬光氧化還原催化的 C(sp ² )-C(sp ³ ) 鍵交叉偶聯(lián)與分子內(nèi)Minisci型自由基環(huán)化相結(jié)合，快速、高效地構(gòu)建了一系列傳統(tǒng)方法難以合成的半飽和環(huán)骨架 （>50種，圖1c）。此外，該反應(yīng)還可以用于藥物分子的后期修飾，進(jìn)而避免從頭合成的繁瑣步驟。相關(guān)成果發(fā)表在 Nature 上。

圖1. 雙功能片段直接成環(huán)。圖片來(lái)源： Nature

首先，作者對(duì)溴醇體系的反應(yīng)條件進(jìn)行優(yōu)化，結(jié)果表明脫氧芳基化過程需要使用非親核性、溫和的堿2,2,6,6-四甲基哌啶以避免烷基化副反應(yīng)，而非親核性強(qiáng)的奎寧環(huán)，隨后所得的溴烷基吡啶中間體在(TMS ) ₃ SiH為鹵原子轉(zhuǎn)移試劑、ZnC l ₂ 為L(zhǎng)ewis酸活化劑、MTBE/DMA/MeCN（1:1:4）為混合溶劑、空氣為氧化劑的條件下在集成光反應(yīng)器中一鍋法進(jìn)行環(huán)化。其次，作者探索了二醇體系的反應(yīng)條件，結(jié)果顯示二醇的交叉偶聯(lián)需要使用親核性更強(qiáng)的堿（奎寧環(huán)）以實(shí)現(xiàn)快速芳基化，隨后生成的羥烷基吡啶通過第二次原位醇活化（即ZnC l ₂ 為L(zhǎng)ewis酸活化劑、KCl O ₃ 為氧化劑、MTBE/DMA（1:1）為混合溶劑）以高產(chǎn)率進(jìn)行環(huán)化。值得一提的是，用溴醇和二醇底物對(duì)每個(gè)步驟進(jìn)行獨(dú)立優(yōu)化后，在單個(gè)反應(yīng)容器中進(jìn)行一鍋法合成時(shí)產(chǎn)率沒有明顯降低。

圖2. 雜芳基前體的底物拓展。圖片來(lái)源： Nature

在最優(yōu)條件下，作者分別選擇 N -Boc-( S )-2-氨基-4-溴丁醇 2 作為溴醇、 N -Boc- trans -4-羥基-L-脯氨醇 3 作為二醇對(duì)雜芳基的底物范圍進(jìn)行了考察（圖2），結(jié)果顯示帶有不同電性和位阻基團(tuán)的吡啶均能有效地進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)，例如：4-取代溴吡啶經(jīng)2,3-環(huán)化反應(yīng)生成5,6,7,8-四氫喹啉骨架（ 4-8、15-18 ），而2-取代溴吡啶則轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的5,6,7,8-四氫異喹啉（ 9、10、19、20 ）。此外，其它氮雜芳烴（如：喹啉（ 11 ）、嘧啶（ 12、21 ）、吲哚（ 13 ）、苯并噻吩（ 14 ）、吡嗪（ 22 ）、噻唑（ 23 ））同樣能實(shí)現(xiàn)這一轉(zhuǎn)化，并以良好的產(chǎn)率（34-57%，每步58-75%）獲得相應(yīng)的環(huán)化產(chǎn)物，特別是非傳統(tǒng)自由基受體雜環(huán)（如： 13、14、23 ）也能耐受該反應(yīng)，進(jìn)一步展現(xiàn)出該方法的實(shí)用性。

圖3. 雙功能自由基前體的底物拓展。圖片來(lái)源： Nature

接下來(lái)，作者探索了雙功能自由基前體的底物適用性（圖3），結(jié)果顯示4-溴丁醇（ 24 ）及其衍生物（ 25 、 26 ）能以良好的產(chǎn)率獲得相應(yīng)的六元環(huán)產(chǎn)物，甚至還能合成雙環(huán)體系 27 （產(chǎn)率：62%，每步79%）。此外， N -Boc-( S )-2-氨基-4-溴丁醇 2 的 S -對(duì)映體進(jìn)行反應(yīng)時(shí)得到了對(duì)映異構(gòu)體產(chǎn)物 ent -4 （產(chǎn)率：64%，每步80%），并且立體化學(xué)完全保留。值得一提的是，相同的底物組合可通過顛倒官能團(tuán)活化的順序來(lái)產(chǎn)生區(qū)域異構(gòu)產(chǎn)物，例如：溴醇 2 經(jīng)脫溴交叉偶聯(lián)、脫氧自由基環(huán)化便可得到具有完全區(qū)域控制的7-氨基四氫喹啉產(chǎn)物 28 （產(chǎn)率：28%，每步52%）。其次，具有不同取代模式的二醇也能有效地實(shí)現(xiàn)這一轉(zhuǎn)化，例如：1）伯-仲二醇和伯-叔二醇可以26-38%的產(chǎn)率（每步51-62%）生成2,3-環(huán)戊烯并吡啶骨架（ 29-31 ）；2）各種1,4-二醇也能以良好的產(chǎn)率（46-65%，每步68-81%）構(gòu)建半飽和六元環(huán)骨架（ 24 、 32 ）；3）L-高絲氨酸（ 33 ）、高蘇氨酸（ 34 ）、(?)-Corey’s內(nèi)酯（ 35 ）衍生的二醇同樣能順利地轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的環(huán)化產(chǎn)物，同時(shí)還能以21-42%的產(chǎn)率（每步46-65%）制備雙環(huán)含氧/含氮體系（ 36-38 ）、吡啶稠合氮雜環(huán)庚烷（ 39 ）以及螺三環(huán)產(chǎn)物（ 40 ）。

圖4. 藥物分子的后期修飾和合成。圖片來(lái)源： Nature

最后，作者對(duì)幾種結(jié)構(gòu)復(fù)雜藥物分子進(jìn)行了后期修飾（圖4a），并成功獲得了魯瑪卡托（治療囊性纖維化）的半飽和類似物 41 （產(chǎn)率：40%，每步63%）和除草劑Haloxyfop P類似物 42 （產(chǎn)率：31%，每步56%）。此外，非傳統(tǒng)自由基受體噻吩X13也能以51%的產(chǎn)率（每步71%）進(jìn)行自由基環(huán)化并獲得類藥物片段 43 。如圖4b所示，作者還以三步、一鍋法序列制備了抗癌劑安吖啶 44 的飽和稠環(huán)類似物（ 45 和 46 ），總產(chǎn)率為15-24%，進(jìn)一步展現(xiàn)出該方法在藥物分子后期修飾中的巨大潛力。

總結(jié)

David MacMillan教授課題組從簡(jiǎn)單易得的雜芳基鹵化物和溴代醇或二醇出發(fā)，通過金屬光氧化還原催化的 C(sp ² )-C(sp ³ ) 鍵交叉偶聯(lián)與分子內(nèi)Minisci型自由基環(huán)化相結(jié)合，以良好的產(chǎn)率構(gòu)建了一系列其它方法難以合成的螺環(huán)、橋環(huán)和雙環(huán)等半飽和環(huán)骨架。此外，該反應(yīng)還可以實(shí)現(xiàn)生物活性分子的后期修飾，極大地簡(jiǎn)化了合成步驟。

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