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從水中汲取療力？麻省理工開發(fā)的LIFT水凝膠技術(shù)為口服治療開辟新路徑！

時(shí)間：2024-04-19 來源： 瀏覽：

從水中汲取療力？麻省理工開發(fā)的LIFT水凝膠技術(shù)為口服治療開辟新路徑！

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研究背景

隨著藥物給予途徑的研究和發(fā)展，口服途徑因?yàn)榻o藥安全、迅速、方便，以及相比于其他途徑更容易取得患者的配合，逐漸引起了廣泛關(guān)注。 然而，盡管口服固體藥物在穩(wěn)定性、劑量一致性和與輔料共配制等方面具有諸多優(yōu)勢，但仍然存在一些患者群體難以吞咽固體藥物的問題，如兒童和患有吞咽困難的患者。 這種困難導(dǎo)致了患者可能跳過或修改（例如，壓碎）藥物，從而可能改變藥物的藥代動力學(xué)特征，甚至危及患者生命。

為了克服口服藥物在某些患者中的吞咽困難問題，科學(xué)家提出了一種新的概念，即利用在胃內(nèi)發(fā)生液體-固體轉(zhuǎn)變的水凝膠系統(tǒng)。這樣的系統(tǒng)可以結(jié)合口服液體制劑易于攝入的優(yōu)勢，同時(shí)克服液體制劑在胃腸道中迅速稀釋和難以與輔料定位的問題。然而，已有的一些水凝膠系統(tǒng)在機(jī)械上較弱，可能無法承受胃內(nèi)的壓力，導(dǎo)致不可逆的形變和可能的斷裂。因此，需要一種新的水凝膠系統(tǒng)，既能在胃內(nèi)形成固體，又具有足夠的韌性和穩(wěn)定性。
為了解決這一問題，美國麻省理工學(xué)院Giovanni Traverso的研究團(tuán)隊(duì)提出了一種新策略，即飲用、液體原位形成且堅(jiān)韌（LIFT）水凝膠。該水凝膠系統(tǒng)結(jié)合了離子和共價(jià)聚合物網(wǎng)絡(luò)，以增強(qiáng)其韌性?？茖W(xué)家通過實(shí)驗(yàn)和測試，詳細(xì)表征了LIFT水凝膠在體外和體內(nèi)形成后的性能，證明了其在控釋小分子藥物方面的潛力。相關(guān)研究成果在Nature Materials發(fā)表題為“Drinkable in situ-forming tough hydrogels for gastrointestinal therapeutics”的研究論文。通過這種方法，研究者為口服給藥提供了一種新的可能性，使得患者更容易接受治療。
圖文解讀
圖1是一種新的可飲用、液體原位形成且堅(jiān)韌（LIFT）水凝膠概述。該水凝膠包含了離子（鈣/海藻酸鹽）和共價(jià)（聚乙二醇（PEG））聚合物網(wǎng)絡(luò)，以增強(qiáng)其韌性。通過圖1a，我們了解到LIFT水凝膠在胃內(nèi)形成的過程，首先是口服含有CaCl?和二硫醇含量分子的200毫升交聯(lián)劑溶液，然后是20-40毫升的聚合物溶液，包含海藻酸鹽和四臂PEG-馬來酰亞胺。這兩種溶液在胃內(nèi)混合，形成了堅(jiān)韌的雙網(wǎng)絡(luò)水凝膠。圖1b展示了用于促進(jìn)交聯(lián)的聚合物和試劑的示意圖，這些材料是根據(jù)其已建立的安全性檔案而選擇的。研究者調(diào)查了PEG-二硫醇和二巰基琥珀酸（DMSA）作為二硫醇交聯(lián)劑。圖1c的左側(cè)顯示LIFT水凝膠可以通過封裝逐漸溶解并從水凝膠中擴(kuò)散出來的水不溶性藥物，作為受控釋放的庫。中間和右側(cè)的部分說明了LIFT水凝膠可以實(shí)現(xiàn)治療微生物或酶與輔料（例如CaCO?）的共包埋和共定位，這些輔料可以調(diào)節(jié)局部pH值并保護(hù)免受蛋白酶的影響。這些結(jié)果表明，LIFT水凝膠在口服后形成堅(jiān)韌的固體，并能作為受控釋放的藥物庫，以及保護(hù)口服酶和治療性細(xì)菌免受胃酸侵蝕的作用 。
圖1.  LIFT水凝膠概述
為了探究LIFT水凝膠的形成動力學(xué)和機(jī)械特性，研究者進(jìn)行了圖2的實(shí)驗(yàn)。首先，他們在實(shí)驗(yàn)中模擬了與攝入液體在胃內(nèi)停留時(shí)間相關(guān)的短時(shí)間框架，通過在CaCl?/PEG-二硫醇交聯(lián)劑中滴加不同濃度的四臂PEG-馬來酰亞胺的海藻酸鹽溶液，并對形成的水凝膠進(jìn)行了機(jī)械特性測試。結(jié)果顯示，在20分鐘內(nèi)形成的LIFT水凝膠承受的負(fù)荷顯著大于海藻酸鹽水凝膠，且具有更好的形變恢復(fù)性（見圖a、b、c）。進(jìn)一步的循環(huán)壓縮測試表明，LIFT水凝膠能夠在多個循環(huán)中保持穩(wěn)定的機(jī)械性能，而海藻酸鹽水凝膠在一個循環(huán)后就出現(xiàn)了永久變形。隨后，研究者對LIFT水凝膠的形成動力學(xué)進(jìn)行了流變學(xué)研究，結(jié)果顯示水凝膠的模量在最初的10-15分鐘內(nèi)急劇增加，支持了其在胃內(nèi)形成的可行性。最后，研究者還測試了LIFT水凝膠對不同長度尺度的治療載荷的封裝能力，結(jié)果顯示LIFT水凝膠能夠更有效地阻止小分子藥物的釋放 。
圖2. LIFT水凝膠的體外特性鑒定
為了評估LIFT水凝膠在大動物體內(nèi)的形成、動力學(xué)和安全性，研究者進(jìn)行了圖3的實(shí)驗(yàn)。首先，通過變化交聯(lián)劑和聚合物溶液的給藥順序，他們在女性約克郡豬體內(nèi)形成了LIFT水凝膠。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，無論給藥順序如何，水凝膠都能在胃腔內(nèi)形成，但先給予交聯(lián)劑，再給予聚合物溶液時(shí)，水凝膠呈現(xiàn)出更為可控的形態(tài)。此后，通過X射線成像對含有20% w/v硫酸鋇的水凝膠進(jìn)行監(jiān)測，結(jié)果表明LIFT水凝膠在胃內(nèi)停留時(shí)間可達(dá)24小時(shí)，遠(yuǎn)高于液體排空時(shí)間。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)還表明，LIFT水凝膠及其組分在48小時(shí)內(nèi)不會引起肝臟或腎臟功能的變化，證明其在大動物體內(nèi)的安全性。通過循環(huán)壓縮測試，研究者評估了在胃內(nèi)形成的LIFT水凝膠的機(jī)械性能，結(jié)果顯示LIFT水凝膠相較于海藻酸鹽水凝膠更為堅(jiān)韌，能夠承受至少五個周期的90%應(yīng)變。這表明LIFT水凝膠在口服后能夠在胃內(nèi)穩(wěn)定存在，并保持其良好的機(jī)械性能 。
圖3.  LIFT水凝膠的體內(nèi)特性鑒定
在本研究中，研究者評估了LIFT水凝膠作為口服藥物輸送系統(tǒng)的藥代動力學(xué)特性。為此，他們使用吡蟲啉作為小分子藥物模型，該藥物的溶解度較低，因此需要進(jìn)行封裝以提高其生物利用度。圖4展示了自由吡蟲啉與封裝在海藻酸鹽和LIFT水凝膠中的吡蟲啉在豬體內(nèi)的血漿濃度隨時(shí)間的變化情況。首先，研究者注入了不同制劑的藥物溶液到豬的胃中，并監(jiān)測了藥物在血漿中的濃度。結(jié)果顯示，自由藥物導(dǎo)致了較早的血漿峰值濃度，而封裝在水凝膠中的藥物導(dǎo)致了更晚的血漿峰值濃度（見圖4a）。盡管吡蟲啉的曲線下面積（AUC）在不同制劑之間沒有顯著差異（見圖4b），但自由藥物的最大觀察到的血漿濃度（Cmax）明顯高于封裝在海藻酸鹽和LIFT水凝膠中的藥物（見圖4c）。這些結(jié)果表明，封裝在LIFT水凝膠中的藥物能夠以更穩(wěn)定的速率釋放，使得藥物在體內(nèi)的血漿濃度更加持久，有助于減少藥物毒性 。
圖4.  不同口服嗎替麥考酚醚配方的藥代動力學(xué)
圖4展示了不同口服露非那敏配方的藥代動力學(xué)。為了評估這些配方的效果，研究者進(jìn)行了口服露非那敏自由藥物和露非那敏被包埋在海藻酸鹽或LIFT水凝膠中后的藥物濃度。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，與自由藥物相比，海藻酸鹽和LIFT水凝膠配方使藥物的峰值血漿濃度出現(xiàn)在約24小時(shí)后，而不是5-7小時(shí)后。盡管藥物曲線下面積（AUC）在自由藥物和水凝膠配方之間沒有顯著差異，但最大觀察到的藥物濃度（Cmax）卻較低。這表明LIFT水凝膠能夠以更低的血漿藥物濃度提供與自由藥物相當(dāng)?shù)目倓┝?，這可能會降低藥物毒性。實(shí)驗(yàn)結(jié)果的藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)對于評估藥物在體內(nèi)的釋放和代謝過程至關(guān)重要。在本研究中，圖4所示的數(shù)據(jù)揭示了不同口服露非那敏配方在動物模型中的藥代動力學(xué)特征。與自由藥物相比，海藻酸鹽和LIFT水凝膠配方延緩了藥物在體內(nèi)的釋放速率，并導(dǎo)致了更低的最大血漿濃度。這種效果可能有助于減少藥物的毒性和副作用，同時(shí)確保藥物在較長時(shí)間內(nèi)保持有效濃度 。
圖5.  LIFT水凝膠共包埋CaCO?保護(hù)乳糖酶活性在口服后
科學(xué)啟迪
本文展示了一種創(chuàng)新的方法，通過在胃中形成水凝膠的形式，克服了口服藥物中存在的吞咽困難和其他挑戰(zhàn)。 這種新型水凝膠具有固體藥物形式的優(yōu)點(diǎn)，如增強(qiáng)的胃保留能力、保護(hù)藥物免受胃腸道酶的降解、可控的藥物釋放等。 本研究還突破了傳統(tǒng)水凝膠制備方法的限制，實(shí)現(xiàn)了從液體到堅(jiān)韌水凝膠的轉(zhuǎn)變，為口服藥物的制備提供了一種全新的選擇。
此外，本文的研究還啟示了人們對口服藥物遞送系統(tǒng)的認(rèn)識和設(shè)計(jì)。通過在胃中形成水凝膠，可以更好地保護(hù)藥物免受胃酸和胃液的影響，延長藥物在胃中的停留時(shí)間，從而提高藥物的生物利用度。這種技術(shù)不僅適用于已有的藥物，還為具有吞咽困難的患者提供了更多的治療選擇。
最后，本文提出的LIFT水凝膠技術(shù)還為藥物遞送系統(tǒng)的設(shè)計(jì)提供了新的思路，例如，利用水凝膠形式控制藥物釋放速率，保護(hù)藥物免受胃酸和胃液的影響等。
原文詳情：
-- Liu, G.W., Pickett, M.J., Kuosmanen, J.L.P. et al. Drinkable in situ-forming tough hydrogels for gastrointestinal therapeutics. Nat. Mater. (2024). https://doi.org/10.1038/s41563-024-01811-5

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