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Nat Cancer | 葉麗林/張國中/白凡/李顏發(fā)現(xiàn)增強癌癥免疫治療的新策略

時間：2024-04-20 來源： 瀏覽：

Nat Cancer | 葉麗林/張國中/白凡/李顏發(fā)現(xiàn)增強癌癥免疫治療的新策略

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腫瘤特異性T細(xì)胞在抗腫瘤免疫中起著至關(guān)重要的作用，是癌癥免疫治療的靶點。 然而，這些細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境(TME)中數(shù)量稀少且功能耗竭，導(dǎo)致大多數(shù)癌癥患者的免疫治療無效。 相比之下，新出現(xiàn)的證據(jù)表明腫瘤無關(guān)的旁觀者T細(xì)胞(T BYS )豐富，并在TME中保持功能記憶特性。

2024年4月12日，陸軍軍醫(yī)大學(xué)葉麗林、中國農(nóng)業(yè)大學(xué)張國中、北京大學(xué)白凡及南京大學(xué)李顏共同通訊在 Nature Cancer  在線發(fā)表題為“ An oncolytic virus delivering tumor-irrelevant bystander T cell epitopes induces anti-tumor immunity and potentiates cancer immunotherapy ”的研究論文， 該研究設(shè)計了編碼TBYS表位(OV- byte)的溶瘤病毒(OV)，將腫瘤細(xì)胞的抗原特異性轉(zhuǎn)移到預(yù)先存在的TBYS細(xì)胞上，從而在多個臨床前模型中實現(xiàn)了有效的腫瘤抑制。

在機制上，OV-BYTE誘導(dǎo)腫瘤抗原的表位擴散，以引發(fā)更多樣化的腫瘤特異性T細(xì)胞反應(yīng)。值得注意的是，針對人類嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2 (SARS-CoV-2)特異性T細(xì)胞記憶的OV-BYTE策略在人類腫瘤細(xì)胞來源的異種移植模型中有效抑制了腫瘤進展， 為改善具有SARS-CoV-2感染史或冠狀病毒病2019 (COVID-19)疫苗接種史的大量人群的癌癥免疫治療提供了重要見解。

在急性感染或接種疫苗后，記憶T (TMEM)細(xì)胞形成并提供長期保護以抵抗同源病原體。 相比之下，T細(xì)胞的功能衰竭在許多慢性感染和癌癥中已經(jīng)得到了很好的表征。特異性識別腫瘤抗原的腫瘤浸潤性CD8 + T細(xì)胞表現(xiàn)出典型的衰竭相關(guān)表型，包括效應(yīng)功能、增殖能力和記憶潛力的逐漸喪失， 同時具有一組抑制性免疫檢查點受體(例如PD-1、CTLA-4和TIM-3)的升高和持續(xù)表達(dá)。
針對這些抑制性免疫檢查點受體的阻斷抗體，稱為免疫檢查點阻斷(ICB) ，可以使TME中耗盡的CD8 + T (TEX)細(xì)胞重新煥發(fā)活力，從而使TME中的CD8 + T (TEX)細(xì)胞恢復(fù)活力，為ICB臨床療效奠定基礎(chǔ)。 盡管針對PD-1程序性細(xì)胞死亡配體1 (PD-L1)相互作用的ICB療法在一部分癌癥患者中有持久的緩解，但在某些癌癥類型中，總體緩解率仍然適度，甚至是惰性的，這可能部分解釋為ICB療法并沒有從根本上改變TEX細(xì)胞中耗盡遺傳的表觀遺傳程序，也沒有重新編程這些細(xì)胞分化為TMEM細(xì)胞。
越來越多的證據(jù)表明，腫瘤衍生抗原的特異性識別僅限于一小部分腫瘤浸潤T細(xì)胞，而絕大多數(shù)腫瘤浸潤T細(xì)胞識別腫瘤無關(guān)抗原，特別是常見的病毒抗原，因此被定義為“T BYS 細(xì)胞”。據(jù)報道，腫瘤浸潤的T BYS 細(xì)胞表現(xiàn)出tmem相關(guān)表型;然而，它們的詳細(xì)分化狀態(tài)并沒有很好地表征。特別是，CD8 + T BYS 細(xì)胞和CD4 + 細(xì)胞在TME中是否具有相似的記憶特征尚不清楚。 此外，由于TME中T BYS 細(xì)胞的數(shù)量和功能遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過腫瘤特異性的TEX細(xì)胞，如果原位T BYS 細(xì)胞能夠被重新利用來消除腫瘤細(xì)胞，將具有很大的治療價值。
OV-BYTE治療的抗腫瘤作用歸因于病毒特異性CD8 + 和CD4 + T BYS 細(xì)胞 （圖源自 Nature Cancer  ）
OV是一種高度通用的平臺，可以將各種有效載荷送入腫瘤細(xì)胞。 許多具有強致瘤性的DNA或RNA病毒已被提出作為OV免疫治療的載體，如單純皰疹病毒(HSV)、腺病毒和新城疫病毒(NDV)。到目前為止，OV免疫療法已經(jīng)在大約100個臨床試驗中進行了研究， 其中編碼粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(稱為T-VEC)的改良HSV已被FDA批準(zhǔn)，另一種三突變HSV(稱為G47Δ)已被批準(zhǔn)用于治療復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤。
目前尚不清楚OV是否可以被利用來驅(qū)動腫瘤細(xì)胞呈遞T BYS 細(xì)胞特異性抗原，從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞被TME中具有功能記憶特性的T BYS 細(xì)胞根除。 總之，該研究發(fā)現(xiàn)OV-BYTE療法將功能性TBYS細(xì)胞的細(xì)胞毒性重定向到腫瘤細(xì)胞，以改善腫瘤控制，并與PD-L1 ICB具有協(xié)同作用。 因此，OV-BYTE與PD-1和/或PD-L1 ICB的聯(lián)合可能會擴大癌癥免疫治療的工具包。
原文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s43018-024-00760-x

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