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Nat Metab | 羅小舟/唐嘯宇等團(tuán)隊合作通過協(xié)同進(jìn)化分析闡明促進(jìn)天然產(chǎn)物生物合成的基因

時間:2024-04-20 來源: 瀏覽:

Nat Metab | 羅小舟/唐嘯宇等團(tuán)隊合作通過協(xié)同進(jìn)化分析闡明促進(jìn)天然產(chǎn)物生物合成的基因

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鏈霉菌擁有最多的天然產(chǎn)物生物合成基因簇(BGCs),但為每個鏈霉菌物種開發(fā)通用的工程策略是具有挑戰(zhàn)性的。

2024年4月12日,中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院 羅小舟、 Jay D. Keasling及 深圳灣實驗室唐嘯宇 共同通訊在 Nature Metabolism   在線發(fā)表題為“ Elucidation of genes enhancing natural product biosynthesis through co-evolution  analysis ”的研究論文, 該研究表明在一些鏈霉菌物種中一定存在一組與BGC共同進(jìn)化以支持生物合成能力的基因,并且它們的鑒定可能為提高其他菌株的生產(chǎn)力提供通用策略。

該研究展示了鏈霉菌中與天然產(chǎn)物BGCs共同進(jìn)化的基因可以通過系統(tǒng)基因組學(xué)分析確定。在與聚酮BGCs共同進(jìn)化的597個基因中,研究了11個“輔酶”類別的基因,包括編碼輔助因子吡咯喹啉醌的基因簇。將 pqq 基因簇植入11株鏈霉菌中,可提高16385種代謝物的產(chǎn)量,其中包括36種已知的天然產(chǎn)物,產(chǎn)量提高了40倍,并激活了幾個沉默基因簇。 該研究為提高聚酮產(chǎn)量和發(fā)現(xiàn)以前未發(fā)現(xiàn)的BGCs提供了一種創(chuàng)新的工程策略。

以微生物為基礎(chǔ)的天然產(chǎn)物及其衍生物在臨床使用的藥物中占很大一部分,其中聚酮類及其衍生物占最暢銷藥物的20%,全球年收入超過200億美元。 除了需要提高這些藥物的生產(chǎn)以提高成本效益外,抗生素耐藥性的上升也要求發(fā)現(xiàn)新的抗生素。鏈霉菌擁有迄今為止已知的最多的天然產(chǎn)物生物合成基因簇(BGCs)。 然而,由于不同物種的生理和代謝特征不同,很少有工程策略可以適用于不同的鏈霉菌宿主。
鏈霉菌是大多數(shù)聚酮類藥物的生產(chǎn)者,并被證明比其他細(xì)菌編碼更多的天然產(chǎn)物BGCs。 鏈霉菌屬是一個大屬,已知約有22,900種。針對鏈霉菌中天然產(chǎn)物BGCs的豐度和分布進(jìn)行的基因組和泛基因組分析表明,產(chǎn)生天然產(chǎn)物的潛力在物種水平上存在差異,并且已經(jīng)建立了分類與生物合成能力之間的關(guān)系,這表明一些鏈霉菌譜系具有更多的BGCs,并且可能比其他譜系產(chǎn)生更多的天然產(chǎn)物。 然而,與生物合成能力相關(guān)的基因的身份和功能尚不清楚。
PQQ通過促進(jìn)輔助因子的生物合成和調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)TAG水平來增加放線鳥蛋白的產(chǎn)生 (圖源自 Nature Metabolism  
吡咯喹啉醌(PQQ)是一種氧化還原輔助因子,參與許多革蘭氏陰性細(xì)菌的酒精或葡萄糖脫氫酶反應(yīng)。 PQQ參與多種細(xì)胞內(nèi)功能,包括碳源的使用19和與氧化應(yīng)激抵抗相關(guān)的呼吸代謝。PQQ的生物合成需要特定的前體和由PQQ操縱子編碼的酶,根據(jù)來源生物體的不同,PQQ操縱子包含5個(pqqABCDE)或6個生物合成基因(pqqABCDEF)。 在鏈霉菌中,有報道稱 pqq 依賴的脫氫酶參與了鏈霉菌rochei 7434AN4的lankacidin生物合成。 PQQ與其他鏈霉菌種類的其他天然產(chǎn)物的連鎖關(guān)系此前未見報道。
該研究結(jié)合基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)和代謝組學(xué)來評估PKS共同進(jìn)化的 pqq 基因簇對鏈霉菌屬天然產(chǎn)物生物合成的影響。 研究結(jié)果表明, pqq 操縱子的存在與鏈霉菌屬的生物合成熟練度相關(guān),發(fā)現(xiàn) pqq 增強了天然產(chǎn)物的生物合成,并激活了鏈霉菌屬及其他未知產(chǎn)物的BGCs。 該研究為聚酮生物合成生產(chǎn)和藥物開發(fā)平臺的開發(fā)提供了創(chuàng)新的工程策略和目標(biāo)。
原文鏈接:
https://www.nature.com/articles/s42255-024-01024-9

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