C-H鍵活化，再發(fā)Nature！
催化計
催化計
icat2019
我為催化狂！
第一作者：Shupeng Zhou, Zi-Jun Zhang
余金權(quán)教授已發(fā)表300多篇文章，其中10篇Nature，11篇Science，并獲得了2016年麥克阿瑟天才獎，被稱為“C-H鍵活化領(lǐng)域第一人”。近日，他在Nature上發(fā)表了第11篇文章，供大家參考和學習。
細胞色素酶（Cytochrome P450）是廣為認識的雙模式氧化（bimodal oxidation）催化劑，其能夠?qū)⒅舅嵬ㄟ^自由基中間體過程氧化，并且通過羥基化路徑或去飽和化路徑進行反應。但是發(fā)展能夠?qū)h程C–H化學鍵官能團化的類似催化體系具有非常大的挑戰(zhàn)和困難。
有鑒于此，
斯克利普斯（Scripps）研究所余金權(quán)院士等
發(fā)展了雙模式Cu(I)催化體系，該體系對γ-C–H化學鍵通過自由基捕獲方式生成甲氧基酰胺，隨后能夠得到脫氫/內(nèi)酯化雙模式產(chǎn)物，通過改變反應條件能夠?qū)⒎磻窂綇拿摎滢D(zhuǎn)變?yōu)閮?nèi)酯化。
該反應使用容易得到的酰胺起到雙功能，作為自由基前驅(qū)分子和氧化劑。該反應體系實現(xiàn)了一種整體表現(xiàn)為氧化還原中性的C–H鍵官能團化，而且唯一的副產(chǎn)物是甲醇。
該反應使用的Cu(I)催化劑的用量僅為0.5 mol %，額日期額能夠?qū)V泛的脂肪酸進行衍生化，反應物包括藥物以及天然產(chǎn)物。該催化反應體系表現(xiàn)了優(yōu)異的兼容性，對大量的氧化敏感官能團都能夠兼容，從而說明酰胺作為氧化劑的優(yōu)勢。
作者基于Cu(I)能夠從活化肟酯（oxime esters）中生成亞胺基自由基，并且隨后與烯烴進行成環(huán)反應。因此作者認為Cu(I)有可能還原N-甲氧基酰胺并生成酰胺自由基。這種還原方法能夠使用甲氧基作為綠色的分子內(nèi)氧化劑，而且避免使用光催化劑，避免使用容易導致過氧化的外源性氧化劑。
生成的酰胺自由基能夠通過1,5-H原子轉(zhuǎn)移生成γ-C中心自由基
IV
。當
IV
自由基與Cu(I)結(jié)合后，能夠通過氧化消除生成脫氫產(chǎn)物（
V變成II，path A
），也能夠發(fā)生
path B
經(jīng)由氧化取代反應生成內(nèi)酯產(chǎn)物
III
。
在兩種不同的反應路徑中，Cu(I)物種都是可再生的，從而通過Cu(I)的重新生成完成氧化還原中性的催化反應循環(huán)。而且該體系唯一的副產(chǎn)物是MeOH（或者內(nèi)酯化反應所需的銨鹽）。
通過這種設(shè)計的反應，能夠?qū)V泛存在的羧酸快速轉(zhuǎn)化為具有價值的內(nèi)酯或不飽和一級酰胺，而且生成的酰胺能夠進一步衍生化得到更多有價值的產(chǎn)物。
優(yōu)化反應條件。使用10 mol % CuF
2
作為催化劑，20 mol % 8-甲氧基喹啉作為配體，1,4-二氧六環(huán)或二氯乙烷溶劑，并加入乙酸添加劑。在這個反應條件下，得到70 %的產(chǎn)率。
底物兼容性。該反應對惰性γ-C-H鍵（
A1-A8
）、芐基γ-C-H鍵（
A9-A25
）具有反應活性，能夠以較好的產(chǎn)率生成烯烴。當δ-位點被阻擋時，反應主要生成β,γ-烯烴。含有γ-次甲基的N-甲氧基酰胺同樣是非常合適的底物（
B26-B38
）。
官能團兼容（脫氫反應）。該反應具有廣泛的官能團容忍性，包括烷基酯（
B3, B6, B28
）、烯烴（
B2, B20, B26
）、炔烴（
B21
）、酯/硫酯（
B10, B22, B24, B25
）、氨基甲酸酯（
B19
）、雜環(huán)化合物（
B11, B22, B23
）、芳基鹵化物（
B13, B14, B18
）、硼酸酯（
B15
）。官能團兼容性顯示該反應體系兼容大量的氧化環(huán)境敏感的官能團，這說明酰胺底物作為溫和的分子內(nèi)氧化劑具有比外源性氧化劑更顯著的優(yōu)勢。
復雜結(jié)構(gòu)分子、天然產(chǎn)物的兼容性（脫氫反應）。該反應對一系列α-，β-，γ-氨基酸衍生物兼容（
B39-B50
），對含有甲氧基酰胺結(jié)構(gòu)的天然產(chǎn)物和藥物活性分子兼容。
調(diào)節(jié)反應從脫氫路徑變?yōu)閮?nèi)酯化反應。作者通過一系列實驗考察，優(yōu)化內(nèi)酯化反應條件。發(fā)現(xiàn)二氯乙烷有助于阻礙內(nèi)酯的形成，通過使用酸性更強的三氟乙酸替代乙酸，有助于提高內(nèi)酯產(chǎn)物的產(chǎn)率。發(fā)現(xiàn)使用二氧六環(huán)溶劑，并使用三氟乙酸，具有比較好的內(nèi)酯產(chǎn)物選擇性。對于含有惰性γ-亞甲基的底物，使用二樣硫化/硝基甲烷混合溶劑，加入[(CH
3
CN)
4
Cu]BF
4
作為催化劑，表現(xiàn)最好的內(nèi)酯化反應效果。
底物兼容性。對于含有三級γ-C-H鍵或芐基C-H鍵的底物（
C27
-
C29
,
C35
,
C37
,
C38
,
C48
），能夠很好的在脫氫反應和內(nèi)酯化反應之間調(diào)控，含有不飽和γ-亞甲基的惰性脂肪酸和氨基酸（
C43, C51
）同樣能夠得到很好的內(nèi)酯化反應效果（但是仍有一些脫氫產(chǎn)物能夠發(fā)現(xiàn)）。
基于實驗表征并且參考相關(guān)文獻，提出脫氫/內(nèi)酯化的雙模式反應機理。首先通過原位生成的Cu(I)誘導N-O化學鍵的還原切斷開啟反應，隨后生成酰胺基自由基
II
以及Cu(II)物種。
II
隨后通過1,5-H轉(zhuǎn)移生成烷基自由基
III
，隨后
III
與Cu(II)結(jié)合生成烷基銅(III)中間體
IV
。
生成
IV
中間體后，反應產(chǎn)生兩種反應路徑。烷基銅(
III
)能夠發(fā)生氧化消除反應生成烯烴
V
；在極性更強的環(huán)境（極性溶劑和酸性添加劑），消除反應受到阻礙，同時能夠生成碳陽離子中間體
VI
，通過捕獲
VI
以及隨后的亞胺水解反應生成內(nèi)酯
VII
。
這項工作發(fā)展了Cu催化脫氫/內(nèi)酯化雙模式反應，該反應在氧化還原中性環(huán)境下進行，能夠從廣泛的羧酸原料（作為N-甲氧基酰胺的前體）出發(fā)得到γ,δ-不飽和烯烴或γ-內(nèi)酯。脫氫或內(nèi)酯化反應都能夠用于藥物分子和天然產(chǎn)物分子的衍生化。
Zhou, S., Zhang, ZJ. & Yu, JQ. Copper-catalyzed dehydrogenation or lactonization of C(sp
3
)?H bonds.
Nature
(2024)
DOI: 10.1038/s41586-024-07341-z
https://www.nature.com/articles/s41586-024-07341-z
原位
XPS
、原位
XRD
、原位
Raman
、原位
FTIR
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