今天為大家分享一篇 2023 年發(fā)表于 Cell 上的文章“ Cell-cell metabolite exchange creates a pro-survival metabolic environment that extends lifespan ”。本文確立了代謝物交換相互作用可以作為細胞衰老的決定因素，并表明代謝合作細胞可以塑造保護型代謝環(huán)境以延長它們的壽命。

    新陳代謝不僅發(fā)生在細胞內(nèi)部，而且還涉及細胞和組織及其環(huán)境之間的代謝物交換。細胞與細胞之間的代謝相互作用在衰老過程中的作用尚不清楚，作者通過研究酵母細胞在自然壽命（ CLS ）期間的代謝，揭示了代謝物交換相互作用在細胞衰老中的作用。

    作者將酵母細胞在最低營養(yǎng)培養(yǎng)基中分批培養(yǎng)，經(jīng)歷指數(shù)期、早期靜止期和靜止期。使用靶向代謝組學(xué)方法定量細胞內(nèi)外氨基酸水平，發(fā)現(xiàn)指數(shù)期酵母細胞已外排氨基酸。利用 ¹³ C - 葡萄糖同位素標記來測試靜止期細胞對指數(shù)期產(chǎn)生代謝物的消耗。使用靶向代謝組學(xué)方法量化完全標記 ( ¹³ C) 或未標記 ( ¹² C) 細胞靜止期過程中攝取 ¹² C - 或 ¹³ C - 氨基酸的水平。實驗證實，細胞在指數(shù)期釋放的氨基酸被靜止期細胞所吸收，因此，酵母細胞在自然衰老過程中建立了代謝物交換相互作用。

    接下來研究代謝物交換對 CLS 的影響。作者建立了一種增加代謝物交換相互作用的模型—— SeMeCo 來測試代謝物交換對 CLS 的影響。 SeMeCo 中代謝物交換相互作用增加，其中編碼必需代謝酶的質(zhì)粒分離在菌落形成過程中隨機引入了代謝缺陷。通過監(jiān)測菌落形成單位隨時間的變化分析 SeMeCo 的 CLS ，觀察到與野生型菌株相比， SeMeCo 的壽命更長。

    接下來測試了壽命延長是否與特定的代謝途徑有關(guān)。 SeMeCo 模型基于四種編碼代謝酶質(zhì)粒 (HIS3, LEU2, URA3 和 MET15) 的隨機分離，在營養(yǎng)不良菌中， MET15 分離占主導(dǎo)地位。作者建立了額外的 SeMeCo ，其中只有三個標記分離 (3p-SeMeCo) ，并且第四個位點得到了基因組修復(fù)。 HIS3 、 LEU2 或 URA3 的基因修復(fù)沒有顯著改變壽命。然而，其中 MET15 位點不再分離的 3p-SeMeCo 的壽命明顯較短。將 CLS 實驗與代謝分型分析相結(jié)合，發(fā)現(xiàn)不僅 MET15 Δ細胞的壽命增加了， MET15 Δ細胞的存在也增加了菌落中其他細胞的最大壽命。這一結(jié)果表明，外代謝組變化是壽命延長的一個來源。

    通過蛋白組學(xué)分析探索介導(dǎo)壽命延長表型的細胞外源性因素，發(fā)現(xiàn)大多數(shù)差異蛋白表達發(fā)生在 MET15 和 MET15 Δ細胞。在含有 MET15 Δ的群落中，幾種糖酵解酶上調(diào)。關(guān)注糖酵解代謝通路上的相關(guān)代謝物，發(fā)現(xiàn)發(fā)酵產(chǎn)物乙醇、醋酸和甘油在 MET15 和 MET15 Δ相互作用的群落中濃度都較高。而甘油的變化更強，其在靜止期增加了約 8 倍。為了測試甘油的積累是否與延長壽命有關(guān)，在添加了甘油的 SM 培養(yǎng)基中培養(yǎng)酵母細胞，發(fā)現(xiàn)添加甘油可將野生型和 SeMeCo 的培養(yǎng)壽命延長。進一步作者通過培養(yǎng)基交換實驗，在 SeMeCo 收獲的外代謝體上培養(yǎng)的野生型群落展現(xiàn)出顯著的壽命延長。作者進一步驗證了當細胞在保護性的外代謝體培養(yǎng)環(huán)境中生長時，多種代謝性抗衰老因子，如抗氧化酶、抗氧化代謝物、多胺和甘油相關(guān)的促生存過程的表達增加，揭示了 MET15 和 MET15 Δ細胞相互作用時出現(xiàn)的代謝變化產(chǎn)生了一個促生存的代謝環(huán)境，延長了群落中所有細胞的壽命。

    本文通過研究酵母的自然衰老過程，揭示了迄今為止被忽視的代謝特性——通過代謝物的交換影響衰老進程。作者使用 SeMeCo 來增加代謝物交換，觀察到顯著的壽命延長。 SeMeCo 的長壽歸因于甲硫氨酸消耗細胞的代謝重組，它們獲得了更多的糖酵解代謝，增加了保護性代謝物的輸出，從而延長了為它們提供甲硫氨酸的細胞的壽命。本文確立了代謝物交換相互作用作為細胞衰老的決定因素，并表明代謝合作細胞可以塑造保護型代謝環(huán)境以延長它們的壽命。